一類新型肟醚衍生物、其制備方法及其作為藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及與糖尿病相關的藥物學領域，具體涉及一種新型的肟醚衍生物、其制 備方法及含有該衍生物的藥物組合物作為制備治療糖尿病和代謝綜合癥藥物中的應用。本 發(fā)明中涉及的肟醚衍生物結(jié)構在本類化合物結(jié)構改造上具有獨特性和新穎性。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種能量代謝疾病，分為1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和2型糖尿病 (非-胰島素依賴性糖尿?。?。目前全球約有3.66億糖尿病患者，占世界人口的6.4 %，其中2 型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的90~95%。
[0003] 糖尿病可以通過飲食調(diào)節(jié)和鍛煉治療。當這些不能緩解癥狀時，需要進行藥物治 療。目前糖尿病的治療藥物包括:雙胍類如二甲雙胍，能夠減少肝臟中葡萄糖的形成;磺酰 脲類如格列本脲，能夠刺激胰腺細胞分泌更多的胰島素;噻唑烷二酮類如匹格列酮，通過 激活氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ )增強胰島素的生物效用;α_葡萄糖苷酶抑制 劑如阿卡波糖，能夠抑制腸道內(nèi)葡萄糖的生成;胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物如利拉魯 肽，能夠促進胰腺的β細胞分泌胰島素;二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑如西格列汀，能夠抑 制體內(nèi)GLP-1的降解。但是，目前現(xiàn)有的治療糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰島素注 射劑和磺酰脲類，可能引起低血糖和體重增加副作用;二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和 GLP-1類似物可能引起胃腸道副作用；PPAR-γ激動劑可能引起體重增加和水腫副作用； DPP-IV抑制劑可能引起咽上部炎、頭疼和感染副作用。針對多個領域的研究正在進行，以期 為糖尿病患者帶來更安全有效的新型降血糖藥物。
[0004]游離脂肪酸受體(FFAR)是近幾年去孤兒化的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。目前已確定 的自由脂肪酸受體有G蛋白偶聯(lián)受體40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也稱游離脂肪酸受體1， FFA1)、GPR41 (也稱也稱游離脂肪酸受體3，F(xiàn)FA3)、GPR43(也稱也稱游離脂肪酸受體2，F(xiàn)FA2) 以及其它家族的6?1?84、6?1?120。6?1?40是在尋找新的促生長激素神經(jīng)肽-甘丙肽受體(6六1^) 亞型時發(fā)現(xiàn)的孤兒型GPCR，在胰腺β細胞和分泌胰島素的細胞系中高度表達。GPR40能結(jié)合 如軟脂酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中的脂肪酸實現(xiàn)多種生理機能。例如長鏈 游離脂肪酸與GPR40結(jié)合后激活，誘導細胞內(nèi)鈣離子水平升高，增強葡萄糖刺激的胰島素的 分泌(GSISKGPR40調(diào)節(jié)劑發(fā)揮腸促胰島素作用來促進GISI，此外也可與多種治療糖尿病藥 物聯(lián)合使用。基于以上，GPR40激動劑可治療糖尿病以及相關適應癥，尤其是2型糖尿病，肥 胖胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代謝綜合征病癥。以GPR40為潛在的治療靶點，發(fā) 現(xiàn)和改造具有GPR40激動活性的化合物具有重要的研究價值和應用前景。
[0005] 目前已經(jīng)公開了一系列GPR40激動劑的專利申請，其中包括W02004041266， W02005087710,W02005051890,W02006083781,W02007013689,W02008066097, W02009054390，W02010085525，W02015024448，W02015088868等。
[0006] 本發(fā)明涉及結(jié)構新穎的肟醚衍生物，其具有優(yōu)異的GPR40激動活性和體內(nèi)降糖活 性。因此所述肟醚衍生物及其可藥用鹽可以潛在的用于治療或者預防糖尿病及相關疾病， 具有廣闊的開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] 環(huán)A選自芳基或雜芳基；
[0011] Ri和R2各自獨立選自氣、鹵素、羥基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中所述燒 基、環(huán)烷基、烷氧基任選進一步被個或多個選自鹵素、羥基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán) 烷基的基團所取代；
[00?2] R3選自烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基；
[0013] R4選自氫、鹵素、烷基、烷氧基。
[0014] 本發(fā)明的優(yōu)選方案，優(yōu)選以下通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0015] 其中：
[0016] 環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)或噻吩環(huán)；
[0017]心和辦各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中所述烷 基、環(huán)烷基、烷氧基任選進一步被個或多個選自鹵素、羥基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán) 烷基的基團所取代；
[00?8] R3選自烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基；
[0019] R4選自氫、鹵素、烷基、烷氧基。
[0020] 優(yōu)選的通式（I)化合物或其可藥用的鹽：
[0021] 其中：
[0022] 環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)或噻吩環(huán)；
[0023]心和辦各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、&-C6烷基、&-C6烷氧基、環(huán)烷基，其中所 述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基的基 團所取代；
[0024] R3優(yōu)選自&-C6烷基、&-C6烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基；
[0025] R4優(yōu)選自氫、氟、d_C6烷基、&-C6烷氧基。
[0026] 更優(yōu)選的通式（I)化合物或其司藥用的鹽：
[0027] 其中：
[0028] 環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)或噻吩環(huán)；
[0029]心和辦各自獨立選自氫、F、Cl、&-C6烷基、&-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任選 進一步被一個或多個選自F、羥基、氰基、&-〇5烷基的基團所取代；
[0030] R3優(yōu)選自d-C6烷基、&-C6烷氧基、芳基；
[0031 ] R4優(yōu)選自氫、氟、d-C6烷基、&-C6烷氧基。
[0032]更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自：
[0033] 2-(6-(4-(2-甲氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1 _1);
[0034] 2-(6-(4-(2-(2-氟苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-2);
[0035] 2-(6-(4-(2-(3-氟苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-3);
[0036] 2-(6-(4-(2-(4-氟苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-4);
[0037] 2-(6-(4-(2-(2-甲苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-5);
[0038] 2-(6-(4-(2-(3-甲苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-6);
[0039] 2-(6-(4-(2-(4-甲苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-7);
[0040] 2-(6-(4-(2-(3-氯苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-8);
[0041 ] 2-(6-(4-(2-(4-氯苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-9);
[0042] 2-(6-(4-(2-(3-三氟甲苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-10);
[0043] 2-(6-(4-(2-(4-三氟甲苯)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-11);
[0044] 2-(6-(4-(2-(4-甲氧苯基)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-12);
[0045] 2-(6-(4-(2-(3，4_二氟苯基)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-13);
[0046] 2-(6-(4-(2-(2,4_二氯苯基)-2-(甲氧亞胺基）乙氧基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-14);
[0047] 2-(6-(4-(2-甲氧亞胺基-2-(噻吩-2-基）乙氧基）芐氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-15);
[0048] 2-(6-(4-(2-乙氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-16);
[0049] 2-(6-(4-(2-丙氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-17);
[0050] 2-(6-(4-(2-異丁氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基） 乙酸（1-18);
[0051 ] 2-(6-(4-(2-環(huán)丙甲氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3- 基）乙酸（1-19);
[0052] 2-(6-(4-(2-芐氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-20);
[0053] 2-(6-(3-氟-4-(2-甲氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2，3_二氫-1-苯并呋喃-3- 基）乙酸（1-21);
[0054] 2-(6-(2-氟-4-(2-甲氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3- 基）乙酸（1-22);
[0055] 2-(6-(3-甲氧基-4-(2-甲氧亞胺基-2-苯乙氧基）芐氧基）-2,3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-23)。
[0056] 本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的所述化合物或其 可藥用的鹽及適當?shù)妮d體、稀釋劑或賦形劑。
[0057] 本發(fā)明同時涉及所述的化合物或其可藥用的鹽或其藥物組合物在制備治療糖尿 病和代謝綜合癥藥物中的應用。
[0058]發(fā)明的詳細說明
[0059] 除非另有說明，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
[0060] "烷基"指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1 至10個碳原子的烷基，較優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至3個碳原子的烷基， 最優(yōu)選為甲基。非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的， 當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨 立地選自鹵素、羥基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基的基團所取 代。
[0061 ] "環(huán)烷基"指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個碳原子， 優(yōu)選包括3至12個碳原子，更優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至10個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實 施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚 三烯基、環(huán)辛基等
[0062] "芳基"指具有共輒的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰 碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜 環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)。
[0063] 芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團， 獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氛基、環(huán)燒 基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)燒硫基、雜環(huán)燒硫基的基團所取代。
[0064] "雜芳基"指包含1至4個雜原子，5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子包括 氧、硫和氮。優(yōu)選為5至10元。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元，例如咲喃基、噻吩基、啦啶基、P比略 基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán) 基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)。
[0065] 雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以 下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氛 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)燒硫基、雜環(huán)燒硫基的基團 所取代。
[0066] "烷氧基"指-0-(烷基)和-0-(未取代的環(huán)烷基），其中烷基的定義如上所述。非限 制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基 等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基 團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氛基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)燒硫基、雜環(huán)燒硫基的基團所取 代。
[0067] "任選"或"任選地"意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括 該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，"任選被烷基取代的雜環(huán)基團"意味著烷基可以 但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。
[0068] "取代的"指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1~3個氫原子 彼此獨立地被相應數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本 領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取 代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn) 定的。
[0069] "藥物組合物"表示含有一種或多種本發(fā)明所述化合物或其可藥用的鹽，或其前藥 與其他化學組分的混合物，其他化學組分例如可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的 是促進生物體對活性成分的吸收，利于活性成分在生物體內(nèi)發(fā)揮生物活性。
[0070] 本發(fā)明所述通式（I)化合物可通過以下步驟合成：
[0071 ]將通式（II)表示的化合物以離去基團取代得到通式化合物（III )，其與化合物IV 在堿的存在下反應