一種呋塞米的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，尤其是一種咲塞米(Furosemide)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呋塞米是一種用于治療充血性心力衰竭和水腫的利尿藥，分子式為C12HnClN20 5S， 其結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 已有的呋塞米合成路線(xiàn)主要有：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志1973; 1:25報(bào)道了以2,4_二氯 苯甲酸為起始原料經(jīng)氯磺化、氨化后并與糠胺縮合制備式（1)所示的呋塞米。該路線(xiàn)中為了 將2,4_二氯-5-氨磺酰基苯甲酸更多地轉(zhuǎn)化，提高了糠胺的投料摩爾比至5.5:1，大大過(guò)量 的糠胺雖然可以蒸餾后套用，但是需要使用減壓真空系統(tǒng)并消耗大量熱能；呋塞米粗品中 殘余的糠胺仍需消耗較多的酸進(jìn)行中和，造成生產(chǎn)成本提高。 Γλλλκ?
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[0006] 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志1973; 1:25報(bào)道的路線(xiàn)
[0007] Eur. J. Med. Chem. 1980，15 (4): 386報(bào)道了以2-氨基-4-氯-5-氨磺?；郊姿釣槠?始原料，與糠醛縮合后經(jīng)硼氫化鈉還原制備式（1)的方法。該路線(xiàn)使用硼氫化鈉還原亞胺， 后處理往往要低溫淬滅，同時(shí)產(chǎn)生較多的無(wú)機(jī)鹽，這需要對(duì)呋塞米進(jìn)行更多的純化以期除 去無(wú)機(jī)鹽，操作繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[00081
[0009] Eur · J · Med · Chem .1980，15(4):386報(bào)道的路線(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是:提供一種操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率和純度高的制備呋塞米 的方法。
[0011] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0012] -種呋塞米的制備方法，其化學(xué)式如式(1)所示：
[0013]
[0014] 所述制備方法如下:將式(2)所代表的四氫呋喃化合物：
[0015]
[0016] 其中X代表鹵素、低級(jí)烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，與式(3)所代表 的2-氨基苯甲酸化合物和/或其鹽在反應(yīng)溶劑中，加熱升溫，溫度控制為82-160 °C，在縛酸 劑和/或催化劑的作用下，親核反應(yīng)至所述式(3)反應(yīng)完全，
[0017]
[0018] 反應(yīng)時(shí)間為24_36h;反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到式（1)所示的呋塞米。
[0019] 本發(fā)明的反應(yīng)通常在室溫至200°C、優(yōu)選約80-160°C的溫度下進(jìn)行的。反應(yīng)通常在 約1-36小時(shí)內(nèi)完成、優(yōu)選約5-24小時(shí)內(nèi)完成。
[0020] 進(jìn)一步的，加入的式(3)、式(2)和縛酸劑的物質(zhì)的量比為：1:1~4.0:1~4.0;所述 的縛酸劑為無(wú)機(jī)堿，所述的無(wú)機(jī)堿選自NaOH、Κ0Η、CsOH、Ba (0H) 2、Mg (0H) 2、Ca (0H) 2、KHC03、 K2C03、NaHC03、Na2C03、Cs 2C03 中的任意一種，或其混合。
[0021] 縛酸劑為無(wú)機(jī)堿性化合物，可廣泛地使用已知的無(wú)機(jī)堿性化合物，例如Na0H、K0H、 〇8〇!1、83(0!〇2、]\%(0!〇2丄3(0!〇2、1010)3、1(2〇)3、似!1(：〇3、恥2〇)3丄82〇)3等。這些無(wú)機(jī)堿性化合 物或者以一種使用，或者以?xún)煞N或者多種的混合物使用，其中式(3)、式(2)和縛酸劑的物質(zhì) 的量比為：1:1~4.0:1~4.0、優(yōu)選1:1~2.0:1~3.0。
[0022] 縛酸劑也可為有機(jī)堿，所述的有機(jī)堿選自醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、DMAP，吡啶，N-甲基嗎啉，四甲基乙二胺、三正丁胺中的任意一種，或其混合。
[0023]進(jìn)一步的，加入的式(3)、式(2)和縛酸劑的物質(zhì)的量比為:1:1~2.0:1~3.0。
[0024] 進(jìn)一步的，加入的式(3)、式(2)和催化劑的物質(zhì)的量比為：1:1~4.0:0~0.5;所述 的催化劑為似8廣仙廣似1、1(1、碘化銅、碘化亞銅、四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨的任意 一種，或其混合。
[0025] 更進(jìn)一步的，加入的式(3)、式(2)和催化劑的物質(zhì)的量比為1:1~2.0:0~0.3。 [0026]進(jìn)一步的，所述反應(yīng)溶劑選自水、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種或幾種。
[0027] 進(jìn)一步的，在式(2)中，X所代表的低級(jí)烷磺酰氧基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈燒橫醜氧基。
[0028] 進(jìn)一步的，在式(2)中，X所代表的芳磺酰氧基選用苯磺酰氧基或者萘磺酰氧基，所 述苯磺酰氧基在苯環(huán)上具有1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)作為取代基:具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和鹵原子。
[0029] 進(jìn)一步的，在式(2)中，X所代表的芳烷基磺酰氧基包括被苯基取代的直鏈或支鏈 C1-6烷磺酰氧基，其中苯環(huán)可以具有1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)作為取代基:具有1-6個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、硝基和鹵原子。
[0030] 用于本發(fā)明的式(3)所代表的2-氨基苯甲酸及其鹽是已知化合物。作為所述的鹽， 本發(fā)明例如包括無(wú)機(jī)鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等;和有機(jī)鹽，例如草酸鹽、馬來(lái)酸 鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽等。
[0031] 可以在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)使本發(fā)明的反應(yīng)更有利地進(jìn)行。
[0032] 可以按照本領(lǐng)域常用的分離方式和提純方式將本發(fā)明方法獲得的呋塞米從反應(yīng) 混合物中容易地分離并提純。作為所述分離和提純方式，例如：可以提及的有機(jī)溶劑萃取 法、濃縮法、稀釋法、分餾法、重結(jié)晶法、柱色譜法等。
[0033] 采用本發(fā)明的技術(shù)方案的有益效果是:采用本發(fā)明的方法，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的步驟， 不用任何復(fù)雜的提純步驟就可以高純度和高產(chǎn)率的制備呋塞米純，收率高達(dá)97.0%，純度 高達(dá)99.8%;因此，作為呋塞米的工業(yè)制備方法，本發(fā)明方法具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益，是非常 有利的。
【具體實(shí)施方式】
[0034]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 反應(yīng)瓶中，加入DMFlOOOml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸（250 · 7克，1 · Omol)， 2-氯甲基呋喃（186.4克，1.6mol)，溴化鉀(9.5克，0.08mol)，120攝氏度加熱攪拌反應(yīng)24小 時(shí)，冷卻后，加入水5000ml，用鹽酸調(diào)節(jié)pH = 5，降至室溫，析出晶體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯 淋洗，烘干得2-[ (2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸320 · 8克，收率97 · 0%，純 度 99.8%。
[0037]在以下條件下通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定呋塞米的純度：
[0038] 色譜柱:Megres? C18(漢邦科技）
[0039]洗脫劑:水/四氫呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0040]流速：1.0mL/min [0041 ]檢測(cè)波長(zhǎng)：272nm UV
[0042] 實(shí)施例2
[0043] 反應(yīng)瓶中，加入乙二醇1200ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺?；郊姿幔?50.7克， 1.0111〇1)，2-氯甲基呋喃（139.9克，1.2111〇1)、碘化銅(31.7克，0.1111〇1)，160攝氏度加熱攪拌 反應(yīng)24小時(shí)，冷卻后，加入水5000ml，用鹽酸調(diào)節(jié)pH = 5，降至室溫，析出晶體，抽濾，濾餅用 乙酸乙酯淋洗，烘干得2-[ (2-呋喃甲基）氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸269.2克，收率 81.4%，純度 99.6%。
[0044] 在以下條件下通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定呋塞米的純度：
[0045] 色譜柱:Megres?C18(漢邦科技）
[0046] 洗脫劑:水/四氫呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0047] 流速：1.0mL/min
[0048] 檢測(cè)波長(zhǎng)：272nm UV
[0049] 實(shí)施例3
[0050] 反應(yīng)瓶中，加入DMF 1000ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺?；郊姿?250 · 7克，1 · Omol)， 2-氯甲基呋喃（256.3克，2.2mol)、溴化鈉（14.4克，0.14mol)，100攝氏度加熱攪拌反應(yīng)24小 時(shí)，冷卻后，加入水5000ml，用鹽酸調(diào)節(jié)pH = 5，降至室溫，析出晶體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯