一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 貝凡洛爾藥物用于輕度或中度高血壓.心絞痛。包括選擇性的m受體阻滯、輕度α? 受體阻滯和輕度鈣離子拮抗作用。貝凡洛爾對抗異丙腎上腺上腺上腺素的作用較阿替洛爾 強，對m受體的阻滯作用較β2受體的阻滯作用強11.5~32倍。貝凡洛爾無內(nèi)源性擬交感活 性，但具有膜穩(wěn)定特性。m受體或α?受體阻滯效力比約為14:1。貝凡洛爾的α?受體阻滯與鈣 離子拮抗作用之比約為4:1。自發(fā)性高血壓（SHR)、腎性高血壓大鼠和高血壓大鼠在服用貝 凡洛爾后立記得顯示出穩(wěn)定的降壓作用。口服生物利用度57%，成人1次口服貝凡洛爾 100mg時，約lh后達到最大血藥濃度，血藥濃度達峰時間（tmax)為0.75h。半衰期約10h，連續(xù) 給藥無蓄積性。除對心臟的β受體(m受體)有阻斷作用外，對支氣管及血管平滑肌的β受體 (β2受體)亦有阻斷作用，可引起支氣管痙攣及鼻粘膜微細血管收縮，故忌用于哮喘及過敏 性鼻炎病人。忌用于竇性心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、低血壓癥病人。充血性 心力衰竭病人(繼發(fā)于心動過速者除外），須等心衰得到控制后始可用本品。不宜與抑制心 臟的麻醉藥(如乙醚)合用。有增加洋地黃毒性的作用，對已洋地黃化而心臟高度擴大、心率 又較不平穩(wěn)的病人忌用。不宜與單胺氧化酶抑制劑(如帕吉林)合用。3-間甲苯氧基-1，2-環(huán) 氧丙烷作為貝凡洛爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn) 物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的 合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入 間甲苯酚（2)0.61111〇1，亞硫酸氫鉀溶液0.71111〇1，丙睛0.16111〇1，控制攪拌速度在130 - 170rpm，緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.3-1.5mol，滴加時間控制在90-120min，升高溶液溫 度至60-65 °C，攪拌4一5h，用硝基甲烷提取3-5次，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，甲苯洗滌，在 環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷(1)。
[0004] 其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟（i)所述的丙睛 質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述 的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種，步驟（i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為75- 80%，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006] a)
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚（2) 0.61111〇1，質(zhì)量分數(shù)為20%亞硫酸氫鉀溶液0.71111 〇1，質(zhì)量分數(shù)為60%丙睛0.16111〇1，控制攪 拌速度在130rpm，緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.3mol，滴加時間控制在90min，升高溶液溫度 至60°C，攪拌4h，用硝基甲烷提取3次，溴化鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分數(shù)為75% 甲苯洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為90 %環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷 82.058，收率82%。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚（2) 0.6lmol，質(zhì)量分數(shù)為23 %亞硫酸氫鉀溶液0.71mol，質(zhì)量分數(shù)為62 %丙睛0.16mol，控制攪 拌速度在150rpm，緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3) 1.4mol，滴加時間控制在1 lOmin，升高溶液溫 度至62 °C，攪拌4h，用硝基甲烷提取4次，硫酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，質(zhì)量分數(shù)為 78%甲苯洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為92%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷 87.03 8，收率87%。
[0014] 實例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚（2) 0.6lmol，質(zhì)量分數(shù)為25 %亞硫酸氫鉀溶液0.71mol，質(zhì)量分數(shù)為65 %丙睛0.16mol，控制攪 拌速度在170rpm，緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3) 1.5mol，滴加時間控制在120min，升高溶液溫 度至65 °C，攪拌5h，用硝基甲烷提取5次，溴化鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分數(shù)為 80%甲苯洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為95%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷 100.19 8，收率91%。
【主權(quán)項】
1. 一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的合成方法，其特征在于，包 括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚(2)0.61mol， 亞硫酸氫鉀溶液0.71mol，丙睛0.16mol，控制攪拌速度在130-170rpm，緩慢加入環(huán)氧氨基 丙烷(3)1.3-1.5mol，滴加時間控制在90-120min，升高溶液溫度至60-65°C，攪拌4一5h， 用硝基甲烷提取3-5次，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，甲苯洗滌，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20 - 25%，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中 的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為75-80%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚0.61mol,亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,丙睛0.16mol,控制攪拌速度在130—170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷1.3—1.5mol,滴加時間控制在90—120min,升高溶液溫度至60--65℃，攪拌4—5h,用硝基甲烷提取3—5次，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，甲苯洗滌，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D301/00, C07D303/23
【公開號】CN105566255
【申請?zhí)枴緾N201510991577
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月24日