一類含二氟乙基的雜環(huán)化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的技術(shù)方案涉及含氟原子的雜環(huán)化合物，具體涉及含二氟乙基的雜環(huán)化合 物，即含二氟乙氨基的雜環(huán)化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟原子的原子半徑小，具有較大的電負(fù)性，C-F鍵鍵能比C-H鍵大很多，明顯增加了 含氟有機(jī)物的穩(wěn)定性、脂溶性、疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)的吸收傳導(dǎo)從而改變了原有的生 理功能。在醫(yī)藥領(lǐng)域，含氟原子的品種正在逐漸增加，如諾氟沙星就是含氟原子的喳諾酮類 抗菌素藥物。近年來，含氟農(nóng)藥的發(fā)展迅猛，含氟基團(tuán)取代芳香環(huán)上的其他取代基能夠顯著 提高農(nóng)藥的活性，如含氟的苯甲酰脲類殺蟲劑、含氟擬除蟲菊酯類殺蟲劑具有活性高和環(huán) 境行為優(yōu)異的特點;含氟殺菌劑如氟嗎啉、苯氟磺胺、氟苯嘧啶醇、氟氯菌核利等占含氟農(nóng) 藥的15%左右;含氟除草劑如氟化除草醚等占含氟農(nóng)藥的45%左右;含氟殺螨劑如蟲螨腈 以及氟節(jié)胺等植物生長調(diào)節(jié)劑也在廣泛使用。這類農(nóng)藥具有用量少、毒性低、藥效高和代謝 能力特殊的特點。
[0003] 本發(fā)明利用農(nóng)藥分子設(shè)計的原理，設(shè)計合成了一類含二氟乙基的雜環(huán)化合物，并 進(jìn)行了系統(tǒng)的生物活性篩選，以期為新農(nóng)藥的創(chuàng)制提供更多高效的侯選化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供新的含二氟乙基的雜環(huán)化合物的合成方法， 提供這類化合物調(diào)控農(nóng)業(yè)、園藝和衛(wèi)生以及林業(yè)植物害蟲和植物病原物的生物活性及其測 定方法，同時提供這些化合物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、園藝領(lǐng)域、林業(yè)領(lǐng)域以及衛(wèi)生領(lǐng)域的中應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明解決該技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:具有農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、園藝領(lǐng)域、林業(yè)以及 衛(wèi)生領(lǐng)域殺蟲、殺菌及抗植物病毒活性的二氟乙基的雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)通式為I:
[0007] 其中：R1選自2-氯吡啶-5-亞甲基、3，4-二氯異噻唑-5-亞甲基、3，4-二氯異噻唑-5_羰基;R 2選自2-氯吡啶-5-亞甲基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亞甲基、3，4-二氯異噻唑-5-亞 甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亞甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基、5-甲基-1，2，3-噻 二唑-4-羰基、乙氧羰基、乙氧羰基亞甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基烯丙基、2(5H)_呋喃酮-4_基。
[0008] 本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的合成方法如下：
[0010] 其中：R1選自2-氯吡啶-5-亞甲基、3，4-二氯異噻唑-5-亞甲基、3，4-二氯異噻唑- 5-羰基;R2選自2-氯吡啶-5-亞甲基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亞甲基、3，4-二氯異噻唑-5-亞 甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亞甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基、5-甲基-1，2，3-噻 二唑-4-羰基、乙氧羰基、乙氧羰基亞甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基烯丙基、2(5H)_呋喃酮-4_基。
[0011]具體分為以下步驟：
[0012] A.中間體II的制備：
[0013] 于50毫升圓底燒瓶中依次加入二氟乙胺III 0.5克，即6.17毫摩爾、雜環(huán)鹵代物 Μ-Χδ. 87毫摩爾和三乙胺0.60克，即5.87毫摩爾及10毫升乙腈，50攝氏度下攪拌8~12小 時，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入20毫升二氯甲烷，依次用飽 和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗一遍，反萃水層兩遍，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘 余物經(jīng)200~300目硅膠柱層析純化得中間體II，洗脫劑為60~90攝氏度的石油醚：乙酸乙 酯，體積比為8:1~2:1，根據(jù)取代基的不同，中間體II的收率為70-90%;所述鹵代物選自溴 代物、氯代物；中間體II制備的量和反應(yīng)容器的體積按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小。
[0014] Β.本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的制備：
[0015] 向100毫升兩口瓶中依次加入0.97毫摩爾中間體II、1.45毫摩爾R2-C1、0.13克，即 0.97毫摩爾碳酸鉀和0.20毫摩爾，即33.2毫克碘化鉀，溶于20毫升乙腈后于80攝氏度下攪 拌回流4~8小時，TLC檢測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液減壓濃縮，殘余物加入二氯甲烷稀 釋，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各洗一遍，用二氯甲烷反萃水相兩遍，合并 有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)200~300目硅膠柱層析純化得二氟乙基的雜 環(huán)化合物I，洗脫劑為60~90攝氏度的石油醚：乙酸乙酯，體積比為5:1~1:1，根據(jù)產(chǎn)物的不 同，收率40-70% ;二氟乙基的雜環(huán)化合物I制備的量和反應(yīng)容器的體積按相應(yīng)比例擴(kuò)大或 縮小。
[0016] C.本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的殺菌活性測定：
[0017] 本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的殺菌或抑菌活性采用菌體生長率測定法， 具體步驟為:取1.8毫克樣品溶解在2滴N，N-二甲基甲酰胺中，即DMF中，然后用含有一定量 吐溫20乳化劑的水溶液稀釋至500微克/毫升的藥劑，將供試藥劑在無菌條件下各吸取1毫 升于培養(yǎng)皿內(nèi)，再分別加入9_升FOA培養(yǎng)基，搖勾后制成50微克/毫升含藥平板，以添加1暈 升滅菌水的平板做空白對照，用直徑4毫米的打孔器沿菌絲外緣切取菌盤，移至含藥平板 上，呈等邊三角形擺放，每處理重復(fù)3次，將培養(yǎng)皿放在24±1攝氏度恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，待 對照菌落直徑擴(kuò)展到2-3厘米后調(diào)查各處理菌盤擴(kuò)展直徑，求平均值，與空白對照比較計算 相對抑菌率，供試菌種為我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中田間實際發(fā)生的大部分典型植物病原菌的種屬， 其代號和名稱如下:AS:番茄早疫病菌，其拉丁名為:Alternaria solani、BC:黃瓜灰霉病 菌，其拉丁名為：Botrytis cinerea、CA:花生褐斑病菌，其拉丁名為：Cercospora 3瓜(：111(1；[(3013、62:小麥赤霉病菌，其拉丁名為:6；[1^6^113 2 636、？1:馬鈴薯晚疫病菌，其 拉丁名為：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP:蘋果輪紋病菌，其拉丁名為： Physalospora piricola、PS:水稻紋枯病菌，其拉丁名為:Pellicularia sasakii、RC:禾谷 絲核菌，其拉丁名為:Rhizoctonia 06^&1丨8、33:油菜菌核病菌，其拉丁名為:3(：161'01:;[111& sclerotiorum。
[0018] D.本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I對蚜蟲毒殺活性的測定：
[0019] 本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I對蚜蟲毒殺活性的測定采用浸漬法，蠶豆蚜 為室內(nèi)飼養(yǎng)的正常種群，拉丁名為4口1118 1313111'11；[1^]^6油3〇11(4]^〇;稱取供試化合物2.5 毫克于燒杯中，滴加1滴N，N-二甲基甲酰胺，即DMF，加5毫升丙酮振蕩溶解樣本，再加入有吐 溫80的水配成200微克/毫升的待測溶液;將帶有至少30頭蠶豆蚜的供試蠶豆植株從盆中剪 下，在各待測藥液中浸漬5秒鐘，取出輕輕甩掉多余的藥液，插在已經(jīng)被水飽和的海綿上保 濕，待藥液自然風(fēng)干后用玻璃罩罩上，玻璃罩上端的開口用紗布封口以防蚜蟲逃逸，在培養(yǎng) 室內(nèi)飼養(yǎng)72小時后檢查蚜蟲死亡狀況，標(biāo)準(zhǔn)為：以試蟲能爬行或能站立或六條腿能劇烈運 動的均為活蟲；以清水為對照，計算校正死亡率。
[0020] E.本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的誘導(dǎo)抗病活性測定：
[0021] 本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I誘導(dǎo)煙草抗煙草花葉病毒活性的篩選方法如 下，煙草花葉病毒簡寫為TMV:
[0022] (1).陽性對照植物激活劑:選擇質(zhì)量純度純度大于99.5%的噻酰菌胺為陽性對照 的植物激活劑;S-甲基苯并[1，2，3 ]噻二唑-7-硫代羧酸酯簡寫為BTH;
[0023] (2).含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的誘導(dǎo)煙草抗TMV活性的篩選方法:離體直接抗病 毒活性的測定采用半葉法進(jìn)行;活體誘導(dǎo)是將苗齡一致的普通煙，3盆為一組，分別于接種 前7天前處理過的煙苗，處理方式包括:噴施供試化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤處 理，每次10毫升，測定濃度為50微克/毫升，第7天于新長出的煙葉上摩擦接種TMV，將煙苗置 于其生長適宜溫度及光照下培養(yǎng)3天后，檢查發(fā)病情況，綜合病斑數(shù)目按下式計算出供試化 合物對TMV的誘導(dǎo)抗病毒效果，每一處理設(shè)3次重復(fù)，空白對照和標(biāo)準(zhǔn)藥劑對照分別選擇水 和 BTH:
[0025] 其中，R為供試化合物對煙草抗TMV的誘導(dǎo)效果，單位：％ ;CK為清水對照葉片的平 均枯斑數(shù)，單位:個;I為經(jīng)供試化合物誘導(dǎo)處理后葉片的平均枯斑數(shù)，單位:個；
[0026] 除了進(jìn)行上述誘導(dǎo)活性的測定外，同時進(jìn)行含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的抗TMV治 療活性、鈍化活性和保護(hù)活性的測定。
[0027] 本發(fā)明的有益效果是:對含二氟乙基的雜環(huán)化合物I進(jìn)行了先導(dǎo)優(yōu)化，并對合成的 新化合物進(jìn)行了殺蟲活性、抑菌活性、抗病毒活性的篩選。
[0028] 本發(fā)明通過特定制備和生物活性測定實施例更加具體說明含二氟乙基的雜環(huán)化 合物I的合成與生物活性及應(yīng)用，所述實施例僅用于具體說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明，尤其 是生物活性僅是舉例說明，而非限制本專利，【具體實施方式】如下：
[0029] 實施例1 [0030] 中間體II的制備：
[00311 于50毫升圓底燒瓶中依次加入2,2_二氟乙胺(0.5克，6.17毫摩爾）111、雜環(huán)類鹵 代物RlX(5.87毫摩爾）和三乙胺(0.60克，5.87毫摩爾）及10毫升乙腈，50攝氏度條件下攪 拌8~12小時，TLC檢測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入20毫升二氯甲烷， 依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗一遍，反萃水層兩遍，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干 燥，濃縮，殘余物經(jīng)200~300目硅膠柱層析純化得中間體II，洗脫劑為60~90攝氏度的石油 醚：乙酸乙酯，體積比為8:1~2:1，根據(jù)取代基的不同，中間體II的收率70-90%，所述鹵代 物選自溴代物、氯代物。
[0032] 實施例2
[0033] 本發(fā)明的含二氟乙基的雜環(huán)化合物I的制備：
[0034] 向100毫升兩口瓶中依次加入中間體II(0.97毫摩爾）、氯代物R2C1 (1.45毫摩爾）、 碳酸鉀(0.13克，0.97毫摩爾）和(33.2毫克，0.20毫摩爾），溶于20