一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多塞平藥物為二苯并草類化合物，是TCAs中鎮(zhèn)靜功能較強(qiáng)的抗抑郁藥之一，作用 機(jī)制同阿米替林、丙咪嗪。具有抑制5-HT再攝取的作用，而抗抑郁作用較丙米嗪為弱，有一 定的抗焦慮作用，抗膽堿作用較弱。本品還具有一定的抗組胺H1、H2受體的作用，可用于治 療過敏性皮膚病?？诜孜眨?~4小時達(dá)血藥濃度高峰。半衰期為8-25小時。血漿蛋白結(jié) 合率為76%。在體內(nèi)分布廣泛，可通過血腦屏障和胎盤屏障，在肝臟通過首關(guān)代謝，經(jīng)去甲 基化作用生成主要代謝產(chǎn)物去甲多塞平。而后多塞平與其去甲代謝產(chǎn)物再經(jīng)肝臟羥基化、 N-氧化，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出。本品還可經(jīng)乳汁泌出。常用于治療抑郁癥和各種焦慮抑郁為 主的神經(jīng)癥，亦可用于更年期精神病，對抑郁和焦慮的軀體性疾病和慢性酒精性神病也有 效。也可用于鎮(zhèn)靜及催眠。鄰苯二甲酰胺作為多塞平藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高 藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，包括如 下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐溶液(2) 2 · 3mol，環(huán)己烷300ml，2-羥基-苯酰胺溶液(3)2 · 6-2 · 9mol，控制攪拌速度130-170rpm，升 高溶液溫度至60-65°C，反應(yīng)3-5h，冷卻后析出固體，得中間體(4)，將中間體(4)加入到 600ml的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液溫度至70-75°C，反應(yīng)90-130min，降低溶液 溫度至10--15°C，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，己烷洗滌，二甲胺洗滌，減壓蒸餾，收集 100--106°C的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體鄰苯二甲酰胺（1);其中，步驟(i)所述的 2-羥基-苯酰胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的2-硝基-次氯酸苯酯溶液質(zhì)量分 數(shù)為40-45%，步驟(i)所述的鹽溶液為碘化鉀、硝酸銨中的任意一種，步驟(i)所述的己烷 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的二甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%，步驟（i)所述的減壓蒸 餾所處壓力為1.7-1.9kPa，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法 [0010]實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐溶液（2) 2.3mol，環(huán)己烷300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的2-羥基-苯酰胺溶液（3)2.6mol，控制攪拌速度 130rpm，升高溶液溫度至60°C，反應(yīng)3h，冷卻后析出固體，得中間體(4)，將中間體(4)加入到 600ml的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液溫度至70°C，反應(yīng)90min， 降低溶液溫度至l〇°C，析出固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%己烷洗滌，質(zhì)量分 數(shù)為65%二甲胺洗滌，1.7kPa減壓蒸餾，收集100-106°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙酸乙 酯中重結(jié)晶，得晶體鄰苯二甲酰胺290.77g，收率86%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐溶液（2) 2.3mol，環(huán)己烷300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%的2-羥基-苯酰胺溶液（3)2.7mol，控制攪拌速度 150rpm，升高溶液溫度至62°C，反應(yīng)4h，冷卻后析出固體，得中間體(4)，將中間體(4)加入到 600ml的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42%的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液溫度至72°C，反應(yīng)llOmin， 降低溶液溫度至12°C，析出固體，過濾，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%己烷洗滌，質(zhì)量分 數(shù)為67 %二甲胺洗滌，1.8kPa減壓蒸餾，收集100-106°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%乙酸乙 酯中重結(jié)晶，得晶體鄰苯二甲酰胺300.91 g，收率89 %。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐溶液（2) 2.3mol，環(huán)己烷300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 % 2-羥基-苯酰胺溶液（3)2.9mol，控制攪拌速度 170rpm，升高溶液溫度至65°C，反應(yīng)5h，冷卻后析出固體，得中間體(4)，將中間體(4)加入到 600ml的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液溫度至75°C，反應(yīng)130min， 降低溶液溫度至15°C，析出固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%己烷洗滌，質(zhì)量分 數(shù)為70%二甲胺洗滌，1.9kPa減壓蒸餾，收集100-106°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%乙酸乙 酯中重結(jié)晶，得晶體鄰苯二甲酰胺314.43g，收率93%。
【主權(quán)項】
1. 一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i) 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐溶液(2)2.3mol，環(huán)己 烷300ml，2-羥基-苯酰胺溶液(3)2.6-2.9mol，控制攪拌速度130-170rpm，升高溶液溫度 至60-65°C，反應(yīng)3-5h，冷卻后析出固體，得中間體(4)，將中間體⑷加入到600ml的2-硝 基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液溫度至70-75°C，反應(yīng)90-130min，降低溶液溫度至10- 15°C，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，己烷洗滌，二甲胺洗滌，減壓蒸餾，收集100-106°C的餾 分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體鄰苯二甲酰胺（1);其中，步驟(i)所述的2-羥基-苯酰胺溶 液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的2-硝基-次氯酸苯酯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45 %，步 驟(i)所述的鹽溶液為碘化鉀、硝酸銨中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的二甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-70%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.7-1.9kPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。
【專利摘要】一種多塞平藥物中間體鄰苯二甲酰胺的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐溶液2.3mol,環(huán)己烷300ml,2-羥基-苯酰胺溶液2.6--2.9mol,控制攪拌速度130--170rpm,升高溶液溫度至60--65℃，反應(yīng)3--5h,冷卻后析出固體，得中間體，將中間體加入到600ml的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液溫度至70--75℃，反應(yīng)90--130min,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，己烷洗滌，二甲胺洗滌，減壓蒸餾，收集100--106℃的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體鄰苯二甲酰胺。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D209/48
【公開號】CN105503697
【申請?zhí)枴緾N201510997149
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日