一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用生物酶催化合成3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法，屬于有機合成
技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿托伐他汀(立普妥）是由輝瑞公司研發(fā)的降脂藥，其主要適應癥為：1、高膽固醇 血癥2.冠心病或冠心病等危癥(如:糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇 血癥或混合型血脂異常的患者。眾多循證證據(jù)和臨床實踐一致證實立普妥能強效降低低密 度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，對于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血壓等心血管 病高危患者，立普妥被證實能減少主要心血管病事件，并且被證實安全性良好。
[0003] 作為阿托伐他汀(立普妥）的關鍵中間體，3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的市場需求量在 每年1萬噸以上。開發(fā)出一條生產(chǎn)成本低，對環(huán)境友好且能生產(chǎn)出高品質(zhì)的3-鄰苯二甲酰亞 胺丙醛，將有非常巨大的社會效益和經(jīng)濟效益。
[0004] 現(xiàn)有的關于3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛合成文獻繁多，但歸納起來主要有5種。
[0005] 第一種是以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與二溴化物反應，獲得的中間體再進行氧化獲得 產(chǎn)品（J Amer. Chem. Soc.，1988，5579)。但該方法需要兩步，而且第二步需要深冷(-50度以 下），反應能耗大，需要專門的深冷釜。
[0006] 第二種是以N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺與一氧化碳在貴金屬銠催化下進行反應 (Chemistry .A European Journal ,2012,9992)。該工藝需要用到貴金屬銘和較貴原料N-乙 烯基鄰苯二甲酰亞胺，生產(chǎn)成本高。且需要用到一氧化碳，安全上需要額外注意。同時，收率 只有40%，所以該工藝沒有優(yōu)勢。
[0007] 第三種是以N-烯丙基鄰苯二甲酰亞胺進行氧化制備獲得。該工藝需要用到貴金屬 鈀類催化劑和硝酸銀，原料成本貴。另外需要用到加壓設備以使原料與氧氣進行徹底反應 (Angew.Chem,2013,11467)〇
[0008] 第四種以鄰苯二甲酸酐與3-羥基丙胺進行反應，反應后再進行氧化。該工藝同樣 需要兩步反應，而且第二步氧化需要深冷反應H(Swern氧化）或昂貴的氧化劑（Dess-Martin 氧化 ） 。
[0009] 第五種以鄰苯二甲酰亞胺與丙烯醛為原料，在芐基三甲基氫氧化銨催化下發(fā)生 Mi chae 1共輒加成(US649262)反應得到產(chǎn)品
[0010]上述的5種方法中，芐基三甲基氫氧化銨催化下的鄰苯二甲酰亞胺與丙烯醛 Michael共輒加成法，由于原料價格低，操作簡單，具有很大的競爭優(yōu)勢?，F(xiàn)有的生產(chǎn)廠家基 本上都采用這一方法。在實驗室里采用這一方法，我們以>85%的產(chǎn)率得到純度>99.0%的 3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛。但在生產(chǎn)中，由于加料和反應時間長，芐基三甲基氫氧化銨進一步 催化反應，產(chǎn)生一定量的二聚、三聚及多聚雜質(zhì)，以致反應產(chǎn)率大幅度降低(50-75%)，且影 響產(chǎn)物的純度(92.0-98.0%)。我們從中國市場不同的供應商采購了超過20批產(chǎn)品，均沒有 一個產(chǎn)品的純度可以達到99.0 %。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提出一種用生物酶催化合成3-鄰苯二甲酰亞胺 丙醛的方法。
[0012] 本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)：
[0013] 一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，所述方法包括如下反應
式，
[0014]
[0015]所述方法包括如下步驟：
[0016] S1、原料混合步驟，將鄰苯二甲酰亞胺和丙烯醛按比例混合，所述鄰苯二甲酰亞胺 和丙烯醛混合比例為2~1:1;
[0017] S2、原料溶解步驟，在S1中添加水溶性有機溶劑進行攪拌溶解；
[0018] S3、溶液酸堿性調(diào)節(jié)，在S2中加入磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)PH呈中性左右，一般為6.5-9，并控制反應溫度為25-45°C;
[0019] S4、催化劑催化步驟，在S3中加入豬肝酯酶，連續(xù)攪拌反應2-4天直至鄰苯二甲酰 亞胺濃度不大于1.0% ;S3中的溶液PH及溫度的選擇也是為了更好的保證豬肝酯酶的活性。
[0020] S5、減壓、濃縮步驟，將S4中的溶液減壓濃縮去除丙酮，最后進行過濾得到3-鄰苯 二甲酰亞胺丙醛。
[0021] 優(yōu)選地，所述S2中水溶性有機溶劑為丙酮，乙醇，乙腈。
[0022]優(yōu)選地，所述S2中水溶性有機溶劑的加入量(質(zhì)量百分比）為鄰苯二甲酰亞胺0.5 倍到3.0倍。
[0023] 優(yōu)選地，所述緩沖液由Na2HP〇4、NaH2P〇4或K2HP04、KH 2P〇4按配置而成。
[0024]優(yōu)選地，所述S4中豬肝酯酶的加入量(質(zhì)量百分比）為鄰苯二甲酰亞胺0.1倍到2.0 倍。
[0025]本發(fā)明產(chǎn)生的有益效果主要體現(xiàn)在:豬肝酯酶可以催化鄰苯二甲酰亞胺對丙烯醛 Michael共輒加成反應，以>90 %的產(chǎn)率得到>99.0 %的3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛。
【具體實施方式】
[0026] 日本科學家Tomoya Kitazume曾報道面包酵母（Chem Lett 1984，1815)和水解酶 (J.Chem.Soc.，Chem.Commun, 1986,1331)催化的Michael共輒加成反應，得到光學活性的化 合物。而我們發(fā)現(xiàn)豬肝酯酶可以催化鄰苯二甲酰亞胺對丙烯醛Michael共輒加成反應，以〉 90 %的產(chǎn)率得到>99.0 %的3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛。
[0027]具體的包括在豬肝酯酶的催化下，鄰苯二甲酰亞胺和丙烯醛溶解在丙酮、乙醇、乙 腈等水溶性有機溶劑中，加入磷酸鹽的緩沖液，在一定溫度下反應得到產(chǎn)物。反應后減壓除 去有機溶劑，過濾得到3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛。本發(fā)明涉及的反應式如下：
[0028]
[0029] 實施例1
[0030] 在250mL的三口瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺(20.7g)和丙烯醛（13.2g)，再加入丙酮 (30mL)攪拌溶解。然后加入Na 2HP〇4和Na2HP〇4的緩沖液(pH = 8.0，150mL)，控制反應溫度到 35度，加入豬肝酯酶（10g)，攪拌反應3天。減壓濃縮去除丙酮，過濾，得到3-鄰苯二甲酰亞胺 丙醛(27.3g)，產(chǎn)率95%，純度99.6%。
[0031] 實施例2
[0032] 在250mL的三口瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺（20.7g)和丙烯醛（10.2g)，再加入乙醇 (20mL)攪拌溶解。然后加入Na2HP〇4和Na2HP〇4的緩沖液(pH = 7.0，100mL)，控制反應溫度到 25度，加入豬肝酯酶(5g)，攪拌反應2天。減壓濃縮去除乙醇，過濾，得到3-鄰苯二甲酰亞胺 丙醛(28 · 3g)，產(chǎn)率98 %，純度99 · 7 %。
[0033] 實施例3
[0034] 在500mL的三口瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺(20.7g)和丙烯醛（20.2g)，再加入乙腈 (40mL)攪拌溶解。然后加入Na2HP〇4和Na2HP〇4的緩沖液(pH = 6.5，300mL)，控制反應溫度到 25度，加入豬肝酯酶(40g)，攪拌反應4天。減壓濃縮去除乙醇，過濾，得到3-鄰苯二甲酰亞胺 丙醛(26.8g)，產(chǎn)率93%，純度99.2%。
[0035] 實施例4
[0036] 在250mL的三口瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺(20.7g)和丙烯醛（13.2g)，再加入甲醇 (10mL)攪拌溶解。然后加入Na2HP〇4和Na2HP〇4的緩沖液(pH=9.0，80mL)，控制反應溫度到45 度，加入豬肝酯酶(2g)，攪拌反應2天。減壓濃縮去除乙醇，過濾，得到3-鄰苯二甲酰亞胺丙 醛(27.8g)，產(chǎn)率 96%，純度 99.6%。
[0037] 實施例5
[0038] 在5000L的反應釜中加入鄰苯二甲酰亞胺(400kg)和丙烯醛（250kg)，再加入異丙 醇（300L)攪拌溶解。然后加入Na2HP〇4和Na2HP〇4的緩沖液(pH = 8.0，3000L)，控制反應溫度 到35-45度，加入豬肝酯酶(200kg)，攪拌反應2天。減壓濃縮去除異丙醇，過濾，得到3-鄰苯 二甲酰亞胺丙醛(534kg)，產(chǎn)率93 %，純度99.6 %。
[0039] 實施例6
[0040] 在5000L的反應釜中加入鄰苯二甲酰亞胺(400kg)和丙烯醛（200kg)，再加入乙醇 (400L)攪拌溶解。然后加入K2HP〇4PK2HP〇4的緩沖液(pH=7.0,2500L)，控制反應溫度到25-35度，加入豬肝酯酶(100kg)，攪拌反應2天。減壓濃縮去除異丙醇，過濾，得到3-鄰苯二甲酰 亞胺丙醛(564kg)，產(chǎn)率97%，純度99.5%。
[0041]本發(fā)明尚有多種具體的實施方式，凡采用等同替換或者等效變換而形成的所有技 術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
【主權項】
1. 一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，其特征在于:所述方法包 括如下反應式，所述方法包括如下步驟： 51、 原料混合步驟，將鄰苯二甲酰亞胺和丙烯醛按比例混合，所述鄰苯二甲酰亞胺和丙 烯醛混合比例為2~1:1; 52、 原料溶解步驟，在Sl中添加水溶性有機溶劑進行攪拌溶解； 53、 溶液酸堿性調(diào)節(jié)，在S2中加入磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)PH為6.5-9，并控制反應溫度為 25-45。。； 54、 催化劑催化步驟，在S3中加入豬肝酯酶，連續(xù)攪拌反應2-4天直至鄰苯二甲酰亞胺 濃度不大于1.0%; 55、 減壓、濃縮步驟，將S4中的溶液減壓濃縮去除丙酮，最后進行過濾得到3-鄰苯二甲 酰亞胺丙醛。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，其 特征在于:所述S2中水溶性有機溶劑為丙酮，乙醇，乙腈。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，其 特征在于:所述S2中水溶性有機溶劑的加入量(質(zhì)量百分比)為鄰苯二甲酰亞胺0.5倍到3.0 倍。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，其 特征在于:所述緩沖液由Na2HPO 4、NaH2PO4或K2HP04、KH2P〇4按配置而成。5. 根據(jù)權利要求1所述的一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，其 特征在于:所述S4中豬肝酯酶的加入量(質(zhì)量百分比）為鄰苯二甲酰亞胺0.1倍到2.0倍。
【專利摘要】本發(fā)明一種制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的生物酶催化合成方法，提供了一種在豬肝酯酶的催化下，鄰苯二甲酰亞胺和丙烯醛溶解在丙酮、乙醇、乙腈等水溶性有機溶劑中，加入磷酸鹽的緩沖液，在一定溫度下反應得到產(chǎn)物。反應后減壓除去有機溶劑，過濾得到3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛。本發(fā)明產(chǎn)生的有益效果主要體現(xiàn)在：豬肝酯酶可以催化鄰苯二甲酰亞胺對丙烯醛Michael共軛加成反應，以>90%的產(chǎn)率得到>99.0%的3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛。
【IPC分類】C12P17/10
【公開號】CN105483174
【申請?zhí)枴緾N201511025651
【發(fā)明人】何牧
【申請人】江蘇暨明醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月30日