具多元環(huán)的多羥基生物堿類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種天然提取物，特別涉及具有環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物，該 類化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，有望開發(fā)為預(yù)防和治療糖尿病、肥胖癥等疾病的藥 物及保健食品。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由胰島素分泌不足和/或胰島素作用受損引起的一組以高血糖為特征的 代謝性疾病。其表現(xiàn)為血液及尿液中葡萄糖濃度異常升高，血糖、尿糖過高時可出現(xiàn)典型的 "三多一少"癥狀，即多飲、多尿、多食及體重減輕，且伴有疲乏無力。糖尿病一般分為I型糖 尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病等幾種類型。II型糖尿病不僅可以引起微血管并發(fā)癥，如周 圍神經(jīng)病變、眼部病變、糖尿病腎病等，而且也可以引起嚴重的大血管并發(fā)癥，如心肌梗死、 中風(fēng)、下肢血管阻塞性病變等。這些并發(fā)癥危害極大，降低了人們的生活質(zhì)量，給人們帶來 了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。因此治療糖尿病、控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展已顯得越來越重要。
[0003] α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口 服降糖藥物。葡萄糖苷酶抑制劑是比較成熟的治療糖尿病藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床。其作 用機制為競爭性抑制位于小腸的各種葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢， 從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。
[0004] 天然藥物尤其是來源于植物的藥物具有化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性多樣性，一直 是人類預(yù)防和治療疾病的主要來源。臨床上應(yīng)用的許多藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn) 物，天然產(chǎn)物不僅可以作為藥物半合成的前體物，而且可以作為藥物化學(xué)合成的模板，為新 藥設(shè)計提供新思路。天然產(chǎn)物已成為發(fā)現(xiàn)新藥物或先導(dǎo)化合物的主要源泉之一。
[0005] 蠶沙是一味傳統(tǒng)的中藥，為昆蟲家蠶蛾Bobyx mori L幼蟲的干燥奠便，記載于《本 草綱目》。主要分布于我國浙江、四川、河南、江蘇、湖南、江西、云南、廣東、廣西、安徽、甘肅、 湖北、山東、遼寧等省。蠶沙有祛風(fēng)除濕、清熱明目、活血定痛的功能。主治風(fēng)熱目痛、風(fēng)濕性 心臟病、關(guān)節(jié)炎、肢體麻木、風(fēng)疹癌癢、頭痛頭風(fēng)等癥，在一些治療糖尿病的復(fù)方中經(jīng)常使 用。蠶沙的主要活性成分為多羥基生物堿類成分?，F(xiàn)代藥理實驗研究表明蠶沙具有較強的 降血糖、抗腫瘤、抗炎抗菌、保肝、抗氧化、抗病毒、促進骨髓等活性?，F(xiàn)有研究對蠶沙化學(xué)成 分研究仍不夠深入，因而蠶沙中多羥基生物堿類化學(xué)成分值得進一步研究和開發(fā)利用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于具有環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物，該類化合物具有α_葡萄 糖苷酶抑制活性，有望開發(fā)為預(yù)防和治療糖尿病、肥胖癥等疾病的藥物及保健食品。
[0007] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：
或上述化合物與C2~C4單元酸或二元酸反應(yīng)生成的單酯或多元酯。
[0008] 優(yōu)選的，C2~C4單元酸、二元酸為飽和酸。進一步的，單元酸為乙酸、正丙酸；二元 酸為乙二酸或丙二酸。
[0009] -種改善餐后血糖的藥物或保健食品，其活性成分含有上述的具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多 羥基生物堿類化合物。
[0010] -種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其活性成分含有上述的具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿 類化合物。
[0011] -種用于治療或預(yù)防高血糖相關(guān)疾病的藥物或保健品，其活性成分含有上述的具 多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物。高血糖相關(guān)疾病選自糖尿病、肥胖癥。
[0012] 具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物作為α_葡萄糖苷酶抑制劑的應(yīng)用，其中， 具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物如上述。
[0013] 具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物作為治療或預(yù)防高血糖相關(guān)疾病藥物或 保健品的應(yīng)用，其中，具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物如上述。高血糖相關(guān)疾病選自 糖尿病、肥胖癥。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明的具多元環(huán)結(jié)構(gòu)的多羥基生物堿類化合物具有很好的降血糖作用，對緩解和治 療糖尿病及肥胖癥等具有一定的作用，該化合物可從廉價的蠶沙中分離得到，具有高效、低 毒的優(yōu)點，有望開發(fā)為新的預(yù)防和治療糖尿病、肥胖癥等疾病的藥物及保健食品。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發(fā)明化合物1的1H-NMR圖譜； 圖2為本發(fā)明化合物1的13C-NMR圖譜； 圖3為本發(fā)明化合物1的HSQC圖譜； 圖4為本發(fā)明化合物1的HMBC圖譜； 圖5為本發(fā)明化合物1的N0ESY圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面結(jié)合實驗，進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0017] 蠶沙總生物堿的提取 取干燥蠶沙30kg，用水溶液回流提取72h，用70%乙醇溶對提取液進行醇沉除雜，減壓 濃縮，得棕色稠膏約1.4kg。
[0018] 蠶沙總生物堿的富集 稠膏離心后加水稀釋，加熱，超聲后布氏漏斗過濾，后上732強酸型陽離子交換柱。然后 用0.5mol/L氨水溶液洗脫，用氯-鄰聯(lián)甲苯胺試劑顯色跟蹤至生物堿完全洗脫下來，濃縮蒸 干得蠶沙總生物堿150g。將得到的蠶沙總生物堿浸膏用水稀釋，加熱，超聲后用布氏漏斗過 濾，后上717強堿型陰離子交換柱，用去離子水洗脫，收集洗脫液，濃縮得92g純化后的蠶沙 總生物堿。
[0019] 蠶沙總生物堿的進一步分離純化 將得到的蠶沙總生物堿浸膏用水稀釋，加熱，超聲后用布氏漏斗過濾，后上717強堿型 陰離子交換柱，用去離子水洗脫，收集洗脫液，濃縮得92g純化后的蠶沙總生物堿。將純化后 的蠶沙總生物堿過D152弱酸型陽離子交換柱，先用去離子水洗脫，再用0.5mol/L氨水溶液 洗脫，根據(jù)薄層色譜顯色情況，分為5部分，為FB-1到FB-4，以及氨水洗脫部分。
[0020] 蠶沙總生物堿提取物中具有對α-葡萄糖苷酶抑制活性物質(zhì)的分離純化 通過采用用離子交換樹脂(OiTf orm，NH4+form)、凝膠Sephadex LH-20等分離方法，分離 得到本發(fā)明化合物1和2。通過理化常數(shù)和現(xiàn)代波譜學(xué)手段(ES頂S，1D-NMR，2D-NMR)鑒定化 合物1和2的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0021 ]化合物1的結(jié)構(gòu)鑒定過程如下： (2R，3R，4R) -2-hydroxymethy 1-3，4-dihydroxypyr;rol idine-N-glyoxy lamide