一種殺菌化合物、制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及農(nóng)業(yè)植保領(lǐng)域，特別涉及一種殺菌化合物、制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 植物病原卵菌對大多數(shù)作物、天然植物與觀賞植物都能造成非常嚴重的病害，其 中包括50多種對植物危害最為嚴重的疫霉菌，它們可以引起大多數(shù)重要的經(jīng)濟作物如馬鈴 薯、番茄、辣椒、大豆和煙草生產(chǎn)上的嚴重損失，同時也會危害農(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)。
[0003] 最為典型的植物病原菌為致病疫霉(Pytophthora infestans)，其可引起馬鈴薯、 番茄上的晚疫病害，引起農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上的嚴重損失，所導致的愛爾蘭大饑荒已眾所周知。國際 馬鈴薯中心估計，每年由于晚疫病的發(fā)生而產(chǎn)生的損失約為30億美元，20世紀八九十年代 在北美和歐洲所出現(xiàn)的此類病害嚴重的抗藥性問題又一次引起人們對它極高的關(guān)注。
[0004] 辣椒疫霉(Phytophthora capsici)也是一種重要的土傳植物病原卵菌，寄主范圍 廣泛，可侵染至少27科中的71種寄主植物，并能夠侵染植物的各個生長階段，導致莖枯、腐 爛、葉部枯萎和果實腐爛等癥狀。辣椒疫霉所引發(fā)的疫病在氣候適宜的條件下，短期內(nèi)就可 爆發(fā)，蔓延速度極快，能導致全世界范圍內(nèi)的瓜類、茄子和辣椒近100%的損失，其危害不亞 于致病疫霉。
[0005] 除疫霉之外的其它病原卵菌同樣也能導致植物病害的嚴重發(fā)生。例如專性寄生的 霜霉病菌(Peronospora)、白銹病菌(Albugo)等能引起多種作物的銹病以及霜霉病等;一百 多種腐霉能夠侵染植物，侵染部位主要集中在根部、分生組織和果實上。
[0006] 卵菌的寄主范圍很廣，主要包括蔬菜、果樹、花卉、林木、棉、麻、油等具有重要經(jīng)濟 價值和對國計民生有重大影響的經(jīng)濟作物。卵菌病害的危害日趨嚴重，到目前為止化學防 治仍是控制該類病害的主要手段，生產(chǎn)上廣泛使用的殺菌劑主要包括保護性殺菌劑和高效 內(nèi)吸性殺菌劑。2006年，世界殺菌劑市場防治卵菌病害的藥劑消費量達到12億美元，占全世 界殺菌劑市場的25%左右。雖然化學防治以其速效和高效的特點，在植物病原卵菌病害的 防治中發(fā)揮著不可替代的作用，但是隨著一些內(nèi)吸性殺菌劑的不合理頻繁使用，許多植物 病原卵菌已經(jīng)產(chǎn)生了嚴重的抗藥性。因此，國際上各大農(nóng)化公司一直致力于開發(fā)具有全新 作用機制且與市場上現(xiàn)有殺菌劑無交互抗藥性的新型殺菌劑，用于植物病原卵菌病害的防 治和抗藥性治理。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種殺菌化合物、制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明提供的殺菌化 合物可以有效防治植物卵菌病害。
[0008] 為達到上述目的，具體采用如下的技術(shù)方案：
[0009] -種化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)：
其中R選自
中的一種。當R按照上面的順次選取不同的取代基時，依 次得到化合物1、化合物2和化合物3。
[0010] 本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，具體包括以下步驟：
[0011] (1)以
和甲基三苯基溴化膦為原料，通過Wittig反應(yīng)制備
[0012] (2)以
和氫氧化鉀、亞硝酸鈉為原料，通過肟化反應(yīng)制備

[0013] (3)以 和NCS為原料，通過氯代反應(yīng)，制備
，
[0014] ⑷以
*為原料，合環(huán)制備
[0015] (5)以：
和溴素為原料，經(jīng)過取代反應(yīng)，得到、
[0016] (6)以
和boc酸酐為原料，經(jīng)過氨基保護，得到
[0017] ⑴以
和勞森試劑反應(yīng)，制備
[0018] (8)以
' 為原料，合環(huán)得到
加入濃鹽 酸繼續(xù)進行反應(yīng)，得到
[0019] (9)以€
為原料，反應(yīng)即得。
[0020]在步驟(9)中R的定義與在化合物中R的定義相同，即R選自
中的一種，具體的
反應(yīng)得到化合 物1、化合物2、化合物3。
[0021]本發(fā)明提供的化合物的制備方法反應(yīng)歷程短，反應(yīng)過程易于控制，可以用下面的 合成路線表示：
[0023] 下面為具體的實施方案：
[0024] (1)在室溫下，氮氣保護，以
為基準，按摩爾比
Ph3PMeBr= 1:(1~2) 在反應(yīng)容器中加入Ph3PMeBr，然后加入THF，將反應(yīng)體系冷卻至0~-10°C，按摩爾比
NaH= 1: (2~3)向反應(yīng)體系中加入NaH，室溫下攪拌，加入
GC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后過 濾然后將濾液蒸餾，得
[0025] (2)在冰浴條件下，按摩爾比
KOH=I: (1~1.5)在反應(yīng)容器中依次加入 KOH和水，將反應(yīng)體系冷卻至O~10°C，然后滴加、.. 滴加完成后在室溫下攪拌4~
? 24h;再次將反應(yīng)體系冷卻至0~10°C，向反應(yīng)體系中加入NaNO2，調(diào)節(jié)體系的PH為4~5，室溫 下攪拌1~5h，然后調(diào)節(jié)PH為9~10,向反應(yīng)體系中加入甲苯，分離出有機相和水相，將水相 的PH調(diào)至5~6,利用乙酸乙酯萃取，經(jīng)干燥旋干后得
[0026] (3)室溫下，氮氣保護，在反應(yīng)容器中加入
和DMF，按摩爾比
_NCS=1： 1~1.5，利用0.5~Ih向反應(yīng)容器中加入NCS，GC監(jiān)控，反應(yīng)完全后，淬滅，經(jīng)萃取、洗滌、旋干 后得到
[0027] (4)室溫下，按摩爾比
混合，在10~ 15°C之間逐滴加入K2CO3溶液，1~3小時內(nèi)滴加完畢，室溫下攪拌4~12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用 乙酸乙酯萃取，經(jīng)干燥、柱層析得到
[0028] (5)在室溫下，將：
和二氯甲烷加入到反應(yīng)容器中，按摩爾比
=1: (1~1.5)向反應(yīng)體系中滴加 Br2與二氯甲烷的混合溶液，滴加完全后，HPLC監(jiān)控，待反 應(yīng)完全后，旋干得
[0029] (6)室溫下，將
二氯甲烷和三乙胺依次加入到反應(yīng)容器中，向反應(yīng)容器 中加入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)完全后，旋干得到
[0030] (7)在室溫下，氮氣保護，
和勞森試劑混合后加入1，4-二氧六環(huán)，加熱到 40-~60°C，液質(zhì)監(jiān)控，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系旋干即_
[0031] (8)室溫下，用甲醇作為溶劑，將摩爾比為1: (0.9~1.2)的

加入反應(yīng)容器中，氮氣保護下40~50°C攪拌1~6小時，反應(yīng)生成 液質(zhì)監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中直接加入濃鹽酸，液質(zhì)監(jiān)控，使

全部反應(yīng)為
[0032] (9)冰浴條件下，氮氣保護，在反應(yīng)容器中加入
二氯甲烷和N，N_ 二異丙基乙胺，按摩爾比1
(1~1.5)向反應(yīng)體系中滴加
待反應(yīng)完全后，淬滅反應(yīng)，經(jīng)萃取、柱層析即得。
[0033] 為了得到更好的反應(yīng)收率，對某些步驟中的原料的加入量做了如下優(yōu)化，具體的， 步驟(1)中，按摩爾比
[0034] 步驟(2)中，按摩爾比
Κ0Η=1:1·16;
[0035] 步驟(3)中，按摩爾比
[0036] 步驟(4)中，按摩爾比
[0037] 步驟(5)中，按摩爾比<
[0038] 步驟(8)中，按摩爾比
[0039] 步驟(9)中，按摩爾比
[0040] 本發(fā)明的技術(shù)方案還包括所述化合物在防治植物卵菌病害防治中的應(yīng)用。本發(fā)明 的化合物對多種病原卵菌均具有優(yōu)異的抑制作用，其中對終極腐霉、辣椒疫霉、煙草疫霉、 荔枝霜疫霉和致病疫霉的EC5q分別為0.56、0.094、0.59、0.084和0.023mg/L，明顯優(yōu)于生產(chǎn) 中常規(guī)對照藥劑烯酰嗎啉，具有很好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0041 ]圖1為化合物1的核磁譜圖；
[0042] 圖2為化合物1對荔枝霜疫霉的抑菌活性；
[0043] 圖3為化合物1對黃瓜霜霉病菌的抑菌活性。
【具體實施方式】
[0044]以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0045]實施例1:化合物1的制備
[0046] (1)室溫下，氮氣保護，在三口燒瓶中依次加入21 · 43g(0 · 06mol )Ph3PMeBr和 1'冊2501111，將反應(yīng)體系冷卻至0°(3，向反應(yīng)體系中加入3.48他!1(70%，0.1111〇1)，室溫下攪拌 30min，加入7. lg.
，GC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后過濾后將濾液蒸餾，先蒸出 THF，后減壓蒸餾（120°C，50mmHg)得到無色透明油狀液體產(chǎn)物
，純度90%，收率 35%Χ(：:?Κ = 6.626π?η，90%。
[0047] (2)在冰浴條件下，向1000ml三口瓶中先后加入Κ0Η(58· 35g，1 · 16eq，1.04mol)和 585ml水，將反應(yīng)體系冷卻至0°C，向反應(yīng)體系中滴加
（103.6Ig，Ieq，0.892mo 1)， 滴加完后室溫下攪拌24h;再次將反應(yīng)體系冷卻至0°C，向反應(yīng)體系中加入NaN02(71.76g， 1.16eq，1.04mol)，使反應(yīng)體系保持0°C，向其中滴加 H2S〇4(50% )，使得PH為4~5(加入硫酸 的體積以最終體系的PH為準），室溫下攪拌2h，此過程中會產(chǎn)生大量氣體，出現(xiàn)白色沉淀物， 然后向體系中加入Na0H(35%)溶液，使得PH為9-10,最后再向反應(yīng)體系中加入100mL的甲 苯，分離出有機相和水相，向水相中加入H 2S〇4(50%)將PH調(diào)至5-6,乙酸乙酯（3*100ml)萃 取，無水硫酸鈉干燥，旋干即可得到白色固餌
[0048] LC-MS :tR=1.757min，MS(無）
[0049] GC:tR = 6.313min,80.7%
[0050] (3)室溫下，氮氣保護，在500ml三口瓶中先后加入
和200mlDMF，然后向瓶中分批加入NCS(87.91g，0.65mol，1.05eq)，Ih加完，不可加入過快。 加完Ih后GC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系加 100mL飽和食鹽水淬滅，3*200ml乙酸乙酯萃取， 3*100ml飽和食鹽水洗滌有機相，旋干后可得到深黃色油狀液體產(chǎn)物153.5g(含有大量DMF) 純度24%，收率69%。混合液直接用于下一步反應(yīng)GC: tR = 8.506min，80.7%。
[0051] (4)在室溫下，
1.05eq)混合，在10~15°C的條件下逐滴加入KAO3 (2.5mo I/L)溶液，三小時內(nèi)滴加完畢。滴 加完全后，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)體系用乙酸乙酯3*200ml萃取，無水MgSO4干燥，柱層析 (Si02，PE/EA=50/l ~25/1)，得到 9.6g 白色固體
產(chǎn)率 98%。
[005