專利名稱：一種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化工領域，特別涉及一種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法。
背景技術：
反式多羥基二苯乙烯類化合物(結構如式1所示)是一類具有重要藥理活性的化
合物。
其中& 、 R2 = H、 OH或0CH3 。 反式多羥基二苯乙烯類化合物中的代表性化合物有白藜蘆醇(Resveratrol，E-3， 4' ， 5-三羥基二苯乙烯)、Piceatanno1 (E_3， 3' ， 4' ， 5-四羥基二苯乙烯)以及異單葉大黃素 (iso-Rh即ontigenin， E-3， 4' ， 5-三羥基-3'-甲氧基二苯乙烯)等。白藜蘆醇廣泛存在于許 多食物中(例如桑葚、花生以及葡萄等)，具有防癌、抗癌、降血脂、抗血栓、抗氧化和抗炎作 用(Inter J Biochem&Cell Biol，2005，37 :1709-172 ;J Med Chem，2003，46 :3546-3554); 白藜戸醇還能激活Sirtuins酶，從而延緩單細胞生物、多細胞生物及哺乳動物的衰老 (Nature, 2003， 425 :191-196 ;Nature， 2006， 444 :337-342)。 Piceatannol是白藜戸醇的代 謝物，存在于甘蔗、漿果、紅酒以及葡萄皮中，是很好的酪氨酸激酶抑制劑；并且具有抑制 ATP合酶(F0Fl-ATPase)活性(Biochem Biophysical Res Comm， 1999， 261 :499-503)。最 新研究結果表明Piceatannol、 Resveratrol均能抑制ATP酶以及ATP合成酶，有利于干預 月中瘤細胞中ATP的合成，進而導致腫瘤細胞凋亡(Inter J Biol Macro, 2009， 45 :72-79)。 異單葉大黃素是從中藥小葉買麻藤中分離得到的一種多羥基的反式二苯乙烯，其對中性粒 細胞趨化及|32葡糖醛酸酶釋放有抑制活性，表現(xiàn)出抗炎作用(藥學學報，1998，33(11): 812-815);異單葉大黃素還能抑制TNF-a誘導的人滑膜細胞IL_8生成，可用于治療類風濕 關節(jié)炎(藥學學報，2001 ，3 (6) ，407-410)。 目前，反式多羥基二苯乙烯類化合物主要來源于植物提取，隨著這類化合物研究 開發(fā)的不斷深入，其天然來源不足的問題日益突出，人們迫切需要找到一種有效的方法來 合成這類化合物，以解決天然來源不足的問題并獲得更多的相關衍生物，從而促進這些化 合物的研究、開發(fā)和應用。 但是，關于這類化合物的合成研究相對較少，文獻報道一般用Wittig反應(J Med Chem，2003，46 :3546-3554 ;Tetrahed皿Lett, 1970,47 :4051-4053) 、 Wittig-Hornor 反應(Chin Chem Lett, 2000， 11 (3) :217-218 ;中國食品添加齊U， 2007， 3 :54-56)以及Knoevenagel縮合([P]CN :200310111885. 4， 2003-10-27.)構建二苯乙烯骨架。這些方法 在合成目標化合物時，或是需要羥基保護以及去保護，或是需要基團轉化，且易得到順反式 混合物，分離困難，需要進一步轉化，步驟繁瑣。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中存在的缺點，提供兩種工藝簡單、成本低、環(huán)境
友好的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法。 本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn) —種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，是采用Perkin反應構建二苯乙 烯骨架結構，再經脫羧_異構化和水解，得到反式多羥基二苯乙烯類化合物，具體包括下述 步驟 (1)3，5-二溴苯乙酸(結構式2)在堿和CuS04存在條件下氮氣保護加熱，反應完 全后，將反應液冷卻后抽濾，濾液酸化調Kl值4 5，乙酸乙酯萃取，分離有機層，干燥，減壓 濃縮并重結晶提純，得到3，5-二羥基苯乙酸(結構式3); (2)所述3，5-二羥基苯乙酸和4-羥基苯甲醛類化合物(結構式4)在三乙胺、乙 酸酐存在下加熱，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出固體，靜置、抽濾、提純， 得到E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物(結構式5);
(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物 (結構式5)在銅粉為催化劑、喹啉為溶劑條件下氮氣保護加熱，反應完全后，濾除銅粉，乙 酸乙酯淋洗除去銅粉、酸洗除去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮并提純，得到乙酰氧基取 代的E-二苯乙烯(結構式7); (4)所述乙酰氧基取代的E-二苯乙烯(結構式7)溶于有機溶劑中，加入酸溶液或 堿溶液，15 35t:攪拌6 12小時，反應完全后，調ra值4 5，抽濾，乙醇-水重結晶，最 后得到反式多羥基二苯乙烯類化合物(結構式1)。
步驟i中，3，5-二溴苯乙酸堿CuS04的摩爾比為i : io 16 : i，優(yōu)選
1 : 10 12 : 1 ;所述堿為K0H或Na0H，質量濃度為20 30X，優(yōu)選30X ;反應溫度為 100 120。C，優(yōu)選110 120°C ;反應時間為48 72小時，優(yōu)選60 72小時；濾液酸化 采用稀HC1或H2S04溶液；干燥劑為無水MgS04，重結晶溶劑為乙醇和水。
步驟2中，3，5-二羥基苯乙酸4-羥基苯甲醛類化合物三乙胺乙酸酐的摩爾
比為1 : 1 1.5 : 2.5 5.5 : 3 6，優(yōu)選1 : 1 1.2 : 2.5 4 : 3 6;反應 益
度為100 130。C，優(yōu)選110 120°C ;反應時間為4 12小時，優(yōu)選6 8小時。 步驟3中，E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合
物銅粉喹啉的摩爾比為i : 8 12 : 35 50，優(yōu)選i : 8 io : 35 50;反應溫度
為190 23(TC，優(yōu)選190 210°C ;反應時間為2 5小時，優(yōu)選2 4小時；干燥采用的 干燥劑為無水MgS04或Na^(V優(yōu)選無水MgS04 ;酸洗采用稀鹽酸或稀硫酸，質量濃度為10 20%。 步驟4中，所述有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮中的一種或一種以上混合物，有機溶 劑的量以剛好讓固體溶解為宜，優(yōu)選有機溶劑與酸溶液或堿溶液的體積比為1 : 1 2;所 述酸溶液為H2S04或HC1，堿溶液為K2C03、 Na2C03、 NaOH或K0H，酸溶液或堿溶液的質量濃度為10 20% ;反應溫度為15 35"，反應時間為4 12小時。 另一種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，是采用Perkin反應構建二苯 乙烯骨架結構，再經水解和脫羧_異構化，得到反式多羥基二苯乙烯類化合物，具體包括下 述步驟 (1) 3， 5- 二溴苯乙酸(結構式2)在堿和CuS04存在條件下氮氣保護加熱，反應完 全后，將反應液冷卻后抽濾，濾液酸化調Kl值4 5，乙酸乙酯萃取，分離有機層，干燥，減壓 濃縮并重結晶提純，得到3，5-二羥基苯乙酸(結構式3); (2)所述3，5-二羥基苯乙酸和4-羥基苯甲醛類化合物(結構式4)在三乙胺、乙 酸酐存在下加熱，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出固體，靜置、抽濾、提純， 得到E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物(結構式5);
(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化 合物(結構式5)在水浴加熱下溶于堿溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機層，用稀堿溶液洗 滌，收集水層，酸化，析出固體，靜置，抽濾，濾餅晾干后重結晶，得到E-2-(3， 5-二羥基苯 基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸類化合物(結構式6); (4)所述E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸類化合物(結構式 6)在銅粉為催化劑、喹啉為溶劑條件下氮氣保護加熱，反應完全后，濾除銅粉，乙酸乙酯淋 洗除去銅粉，酸洗除去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮并提純，得到反式多羥基二苯乙烯 類化合物(結構式1)。 步驟3中，所述堿溶液為NaOH或K0H ;E_2_ (3， 5_ 二乙酰氧基苯基)_3_ (4'-乙酰 氧基苯基)丙烯酸類化合物(結構式5):堿的摩爾比為1 : 5 7，所述酸化采用的酸溶 液為H2S04或HC1 ;酸溶液或堿溶液的質量濃度為10 20% ;水浴溫度為50 6(TC，重結 晶溶劑為乙醇-水。 步驟4中，E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸類化合物銅粉 喹啉的摩爾比為l : 8 12 : 35 50，優(yōu)選1 : 8 10 : 35 50 ;反應溫度為190 23(TC，優(yōu)選190 210°C ;反應時間為2 5小時，優(yōu)選2 4小時；干燥采用的干燥劑為 無水MgS04或Na2S04，優(yōu)選無水MgS04 ;酸洗采用稀鹽酸或稀硫酸，質量濃度為10 20% 。
本發(fā)明合成路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula> 其中堿為KOH或NaOH，催化劑為CuS04或CuS04 5H20。
式(6) 式(1) 其中式(1)、式(4)、式(6)中:R"R2 = H、0H或0CH3 ;其中式(5)、式(7)中 =H、 OAc或0CH3。 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點和效果 (1)本發(fā)明采用的原料價廉易得，特別是脫羧所用催化劑和反應溶劑均可回收；
(2)本發(fā)明的合成路線短，經四步反應即可得到全反式多羥基二苯乙烯類化合 物； (3)反應過程中不需要對羥基進行保護，后處理簡單，對環(huán)境污染小； (4)本發(fā)明的原子經濟性好，反應時間短，收率高，污染小、成本低，易于規(guī)?；苽洹?br> 具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
第一種制備方法
實施例1 (1)取3，5- 二 溴苯 乙酸29. 4g (0. lmol) ， NaOH 40g(lmo1)， CuS04. 5H2025. Og(O. lmol)，加H2080ml于250ml裝有溫度計、回流冷凝管不銹鋼反應器中， 氮氣保護下，ll(TC攪拌加熱72小時，將反應液冷卻抽濾，濾液鹽酸酸化調ra = 4 5，乙酸 乙酯萃取，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到粗產物3， 5- 二羥基苯乙酸15. lg，收率90% ;MS m/z :168(M+)。 (2)稱取3，5-二羥基苯乙酸1.68g(10mmol)，4-羥基苯甲醛1.46g(12mmo1)加入 裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺3. 03g(30mmo1)、乙酸酐6. 12g(60mmo1)， 12(TC回流6小時，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量固體，靜置一段時 間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3， 5- 二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯 酸2. 70g，收率68%。 (3)取所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸 3. 98g (lOmmol)，銅粉7. 68g (120mmo1)，喹啉15ml (500mmo1)，氮氣保護21(TC加熱2小時，反
7應完成后，濾除催化劑，乙酸乙酯淋洗催化劑，用15% 4504溶液洗去喹啉，收集有機層，無 水MgS04干燥，減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3， 4' ， 5-三 乙酰氧基二苯乙烯2. 30g，收率65X。 (4)取所述E-3，4'，5-三乙酰氧基二苯乙烯0. 89g(2. 5mmo1)溶于5ml乙醇中，加 入15%的Na2C03溶液lOml， 25t:攪拌8小時，反應完成后，調ffl值4 5，抽濾，水洗濾餅 至洗出液近中性，濾餅空氣中晾干，乙醇/水重結晶，制得白藜蘆醇0. 52g，收率91%。
^NMR(400MHz，CD3C0CD3) :S :8. 43 (s， 1H， 4， _0H， D20， exchangeable) ， 8. 21 (s， 2H， 3， 5-0H， D20， exchangeable) ， 7. 41 (dd， 2H， J丄=8. 0Hz， J2 = 4. 0Hz， 3， ， 5， -ArH) ， 7. 02 (d， 1H， J = 16Hz， CH = ) ，6. 87(dd，2H， J丄=8. 0Hz， J2 = 4. 0Hz，2'，6' -ArH) ，6. 86(d， 1H， J = 16Hz， CH = ) ，6. 54(d，2H， J = 2. OHz， 3， 5-ArH) ， 6. 26(t， 1H， J = 2. 0Hz，4-ArH).
實施例2 (1)取3，5- 二 溴苯乙酸29. 4g(0. lmol) ， NaOH48g(1. 2mol) ， CuS04 16. Og(O. lmol)，加H20100ml于250ml裝有溫度計、回流冷凝管不銹鋼反應器中，氮氣保護 下，ll(TC攪拌加熱70小時，將反應液冷卻抽濾，濾液鹽酸酸化調ra值4-5，乙酸乙酯萃取， 分離有機層，干燥，減壓濃縮得到粗產物3， 5- 二羥基苯乙酸15. 6g，收率93%。
(2)稱取3，5_ 二羥基苯乙酸1. 68g(10mmo1) ，3-甲氧基_4_羥基苯甲醛
1. 52g(10mmo1)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺2. 53g(25mmo1)、 乙酸酐3. 06g(30mmo 1) ， 110°C回流8小時，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌， 析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯 基)-3-(3'-甲氧基-4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.42g，收率80X。 (3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-乙酰氧基苯基)丙 烯酸4. 28g(10翻l)，銅粉5. 12g(80翻l)，喹啉10ml (350mmo1)，氮氣保護190。C加熱4小 時，反應完全后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙酯淋洗催化劑、用10% HC1溶液洗去喹啉， 收集有機層，無水MgS04干燥，減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產 品E-3，4'，5-三乙酰氧基-3'-甲氧基二苯乙烯2. 65g，收率69%。 (4)所述E-3，4'，5-三乙酰氧基-3'-甲氧基二苯乙烯0. 96g(2. 5mmo1)溶于5ml 甲醇中，加入10%的1(20)3溶液10ml，35t:攪拌6小時，反應完全后，調ra值4-5，抽濾，水 洗濾餅至洗出液近中性，濾餅空氣中晾干，乙醇/水重結晶，制得E-3 ， 4' ， 5-三羥基-3'-甲 氧基二苯乙烯(異單葉大黃素)O. 58g，收率90X。"誦R(300MHz， CD3C0CD3_d6) S :8. 423 (s， 2H， 3， 5-0H， D2Oexchangeable)， 7. 879(s， 1H，4' -OH， D20 exchangeable) ， 7. 19 (d， 1H， J = 1. 8Hz， 2，-ArH) ， 6. 99 (d， J = 16. 5Hz， CH = ) ，6. 98(dd， 1H， ^ = 8. 1Hz， J2 = 1. 8Hz，6' -ArH) ，6. 89(d， J = 16. 5Hz， CH =)，6. 79(d，lH， J = 8. lHz，5， 一ArH)，6. 51(d，2H， J = 2. 1Hz， 2，6-ArH) ，6. 24(t，lH， J =
2. 1Hz ， 4-ArH) ， 3. 877 (s ， 1H， 3 ， _0CH3)
實施例3 (1)取3，5-二 溴苯 乙酸29. 4g (0. lmol) ， K0H56g (lmol)， CuS04. 5H2025. Og(O. lmol)，加H20150ml于250ml裝有溫度計、回流冷凝管不銹鋼反應器中， 氮氣保護下，120°C攪拌加熱60小時，將反應液冷卻抽濾，濾液硫酸酸化調ra值4-5，乙酸乙 酯萃取，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到粗產物3，5-二羥基苯乙酸15. 8g，收率94X ;
8
(2)稱取3，5-二羥基苯乙酸1.68g(10mmol)，3，4-二羥基苯甲醛1.38g(10mmo1) 加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4. 04g(40mmo1)、乙酸酐 6. 12g (60mmo 1) ， 115 °C回流7小時，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量 固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3'， 4' -二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.60g，收率79X ; (3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3'，4' -二乙酰氧基苯基)丙烯酸 4. 56g(10mmo1)，銅粉6. 40g(lOOmmol)，喹啉13ml (450mmo1)，氮氣保護200。C加熱3小時， 反應完成后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙酯淋洗催化劑、用15% HC1溶液洗去喹啉，收 集有機層，無水Mg2S04干燥，減壓濃縮得到初產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品 E-3，3'，4'，5-四乙酰氧基二苯乙烯2. 88g，收率70% ; (4)所述E-3，3'，4'，5-四乙酰氧基二苯乙烯1.03g(2.5mmo1)溶于10ml丙酮中， 加入20%的K2C03溶液15ml， 15。C攪拌12小時，反應完成后，調ffl值4_5，抽濾，水洗濾餅 至洗出液近中性，濾餅空氣中晾干，乙醇/水重結晶，制得E-3，3'，4'，5-四羥基二苯乙烯 (Piceatannol) 0. 54g，收率89 % 。 'HNMR(400MHz， DMS0-d6) : S :9. 18(s，2H，3，5-0H， D20， exchangeable)，9. 08 (s， 1H， 0H， D20， exchangeable)，8. 91(s，lH， 0H， D2Oexchangeable)，6. 94(d，1H， J = 2. 0Hz， 2 ， -ArH) ， 6. 83 (d， 1H， J = 16. 4Hz ， = CH) ， 6. 82 (dd， 1H， ^ = 8. OHz ， J2 = 2. OHz ， 6 ， ArH)，
6. 89 (d， 1H， J = 8. OHz ， 5' -ArH) ， 6. 69 (d， 1H， J = 16. 4Hz ， = CH) ， 6. 35 (d， 2H， J = 2. OHz ， 2， 6-ArH) ， 6. 09 (t， J = 2. 0Hz， 4-ArH) 第二種制備方法
實施例4 (1)取3，5- 二溴苯乙酸29. 4g(0. lmol) ， NaOH 40g(lmo1) ， CuS04 5H20 25. Og(O. lmol)，加H2080ml于250ml裝有溫度計、回流冷凝管不銹鋼反應器中，氮氣保護
下，115t:攪拌加熱65小時，將反應液冷卻抽濾，濾液鹽酸酸化調ra = 4-5，乙酸乙酯萃取，
分離有機層，干燥，減壓濃縮得到粗產物3， 5- 二羥基苯乙酸15. 3g，收率91 % 。 (2)稱取3，5-二羥基苯乙酸1.68g(10mmol)，4-羥基苯甲醛1.46g(12mmo1)加入
裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4. 04g(40mmo1)、乙酸酐6. 12g(60mmo1)，
12(TC回流6小時，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量固體，靜置一段時
間后抽濾，得E-2-(3，5- 二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸3. 18g，收率
80%。 (3)將得到的E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸 3. 98g(10mmo1)在50。C水浴加熱下溶于10 %的NaOH(50mmo1)溶液，乙酸乙酯萃取數(shù) 次，合并有機層，用5% NaOH溶液20ml分兩次洗滌，收集所有水層，用20 %鹽酸酸化ffl =4-5，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二羥基苯 基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸2. 20g，收率81X。 (4)取E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸2. 72g (lOmmol)，銅粉
7. 68g(120mmo1)，喹啉15ml (500mmo1)，氮氣保護20(TC加熱3小時，反應完成后，濾除催化 劑，乙酸乙酯淋洗催化劑，用10% H2S04溶液洗去喹啉，收集有機層，無水MgS04干燥，減壓濃 縮得到粗產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品白藜蘆醇1. 37g，收率60%。
實施例5 (1)取3，5- 二 溴苯乙酸29. 4g(0. lmol) ， NaOH 48g(1.2mo1)， CuS0416. Og(O. lmol)，加H20100ml于250ml裝有溫度計、回流冷凝管不銹鋼反應器中，氮氣 保護下，110°C攪拌加熱62小時，將反應液冷卻抽濾，濾液鹽酸酸化調ra值4-5，乙酸乙酯萃 取，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到初產物3， 5- 二羥基苯乙酸15. 3g，收率91 % 。
(2)稱取3，5_ 二羥基苯乙酸1. 68g(10mmo1) ，3-甲氧基_4_羥基苯甲醛
1. 52g(10mmo1)加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺2. 53g(25mmo1)、 乙酸酐3. 06g(30mmo 1) ， 110°C回流8小時，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌， 析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯 基)-3- (3'-甲氧基-4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸3. 34g，收率78% 。 (3)將得到的￡-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3'_甲氧基-4'_乙酰氧基苯基) 丙烯酸4. 28g(10mmo1)在60。C水浴加熱下溶于15%的Na0H(60mmo1)溶液，乙酸乙酯萃取 數(shù)次，合并有機層，用10% Na0H溶液10ml分兩次洗滌，收集所有水層，用10%硫酸酸化 ra = 4-5，析出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二羥基苯 基)-3-(3'-甲氧基-4'-羥基苯基)丙烯酸2. 56g，收率85X。 (4)取步驟3所得E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羥基苯基)丙 烯酸3. 02g(10mmo1)，銅粉5. 12g (80mmo1)，喹啉10ml (350mmo1)，氮氣保護19(TC加熱4小 時，反應完全后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙酯淋洗催化劑、用15% HC1溶液洗去喹啉， 收集有機層，無水MgS04干燥，減壓濃縮得到粗產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產 品E-3，4'，5-三羥基-3'-甲氧基二苯乙烯1.78g，收率69%。
實施例6 (1)取3，5- 二 溴苯 乙酸29. 4g (0. lmol) ， K0H56g (lmol)， CuS04 5112025. 0g(0. lmol) jBH20150ml于250ml裝有溫度計、回流冷凝管不銹鋼反應器中， 氮氣保護下，120°C攪拌加熱65小時，將反應液冷卻抽濾，濾液硫酸酸化調ra值4-5，乙酸乙 酯萃取，分離有機層，干燥，減壓濃縮得到初產物3， 5- 二羥基苯乙酸15. 8g，收率94% 。
(2)稱取3，5-二羥基苯乙酸1.68g(10mmol)，3，4-二羥基苯甲醛1.38g(10mmo1) 加入裝有溫度計、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4. 04g(40mmo1)、乙酸酐 6. 12g(60mmo1) ， 115°C回流7小時，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出大量 固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3'， 4' -二乙酰氧基苯基)丙烯酸3. 42g，收率75X。 (3)將得到的E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3'，4'-二乙酰氧基苯基)丙烯酸 4. 56g(10mmo1)在55。C水浴加熱下溶于20%的NaOH(70mmo1)溶液，乙酸乙酯萃取數(shù)次，合 并有機層，用5% NaOH溶液20ml分兩次洗滌，收集所有水層，用15%鹽酸酸化ffl = 4_5，析 出大量固體，靜置一段時間后抽濾，濾餅晾干后重結晶得E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(3'， 4' -二羥基苯基)丙烯酸2. 53g，收率88X。 (4)取步驟3所得E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(3'，4' -二羥基苯基)丙烯酸
2. 88g(10mmo1)，銅粉6. 40g (lOOmmol)，喹啉13ml (450mmo1)，氮氣保護20(TC加熱3小時， 反應完全后，反應液中濾出催化劑，用乙酸乙酯淋洗催化劑、用20% HC1溶液洗去喹啉，收 集有機層，無水MgS04干燥，減壓濃縮得到粗產物，粗產物經重結晶可得進一步純化的產品E-3，3'，4'，5-四羥基二苯乙烯1.66g，收率68%
權利要求
一種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)3，5-二溴苯乙酸在堿和CuSO4存在條件下氮氣保護加熱，反應完全后，將反應液冷卻后抽濾，濾液酸化調PH值4～5，乙酸乙酯萃取，分離有機層，干燥，減壓濃縮并重結晶提純，得到3，5-二羥基苯乙酸；(2)所述3，5-二羥基苯乙酸和4-羥基苯甲醛類化合物在三乙胺、乙酸酐存在下加熱，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出固體，靜置、抽濾、提純，得到E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4′-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物；(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物在銅粉為催化劑、喹啉為溶劑條件下氮氣保護加熱，反應完全后，濾除銅粉，乙酸乙酯淋洗除去銅粉、酸洗除去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮并提純，得到乙酰氧基取代的E-二苯乙烯；(4)所述乙酰氧基取代的E-二苯乙烯溶于有機溶劑中，加入酸溶液或堿溶液，15～35℃攪拌6～12小時，反應完全后，調PH值4～5，抽濾，乙醇-水重結晶，最后得到反式多羥基二苯乙烯類化合物。
2. —種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1) 3，5-二溴苯乙酸在堿和CuS04存在條件下氮氣保護加熱，反應完全后，將反應液冷 卻后抽濾，濾液酸化調Kl值4 5，乙酸乙酯萃取，分離有機層，干燥，減壓濃縮并重結晶提 純，得到3，5-二羥基苯乙酸；(2) 所述3， 5- 二羥基苯乙酸和4-羥基苯甲醛類化合物在三乙胺、乙酸酐存在下加 熱，待反應完全，將反應液冷卻后倒入水中攪拌，析出固體，靜置、抽濾、提純，得到E-2-(3， 5- 二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物；(3) 所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物在水 浴加熱下溶于堿溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機層，用稀堿溶液洗滌，收集水層，酸化，析出 固體，靜置，抽濾，濾餅晾干后重結晶，得到E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙 烯酸類化合物；(4) 所述E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸類化合物在銅粉為催化 劑、喹啉為溶劑條件下氮氣保護加熱，在溫度190 23(TC下反應2 5小時，反應完全后， 濾除銅粉，乙酸乙酯淋洗除去銅粉，酸洗除去喹啉，分離有機層，干燥，減壓濃縮并提純，得 到反式多羥基二苯乙烯類化合物。
3. 權利要求1或2所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟i中，3，5-二溴苯乙酸堿CuS04的摩爾比為i : io i6 : i。
4. 權利要求1或2所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟1中，所述堿為K0H或NaOH，質量濃度為20 30 % 。
5. 權利要求1或2所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟2中，3，5-二羥基苯乙酸4-羥基苯甲醛類化合物三乙胺乙酸酐的摩爾比為1 : 1 1. 5 : 2. 5 5. 5 : 3 6。
6. 權利要求1所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟3中，E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4'-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物銅粉喹啉 的摩爾比為l : 8 12 : 35 50;酸洗采用的酸溶液為H^04或HC1，質量濃度為10 20%。
7. 權利要求1所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟4 中，所述有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮中的一種或一種以上混合物，有機溶劑與酸溶液或堿溶液的體積比為1 : 1 2。
8. 權利要求2所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟3 中，所述堿溶液為NaOH或K0H ;E_2_ (3， 5- 二乙酰氧基苯基)_3_ (4'-乙酰氧基苯基)丙烯 酸類化合物堿的摩爾比為1 : 5 7 ;所述酸化采用的酸溶液為H2S04或HC1 ;酸溶液或 堿溶液的質量濃度為10 20% ;水浴溫度為50 6(TC，重結晶溶劑為乙醇-水。
9. 權利要求2所述的反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于步驟4 中，E-2-(3，5-二羥基苯基)-3-(4'-羥基苯基)丙烯酸類化合物銅粉喹啉的摩爾比為 1 : 8 12 : 35 50，酸洗采用的酸溶液為H2S04或HC1，酸溶液的質量濃度為10 20%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種反式多羥基二苯乙烯類化合物的制備方法。3，5-二溴苯乙酸在堿性條件下轉化為3，5-二羥基苯乙酸；3，5-二羥基苯乙酸與4-羥基苯甲醛類化合物發(fā)生Perkin反應制得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸類化合物，再經脫羧異構化及水解反應或經水解及脫羧異構化反應得到反式多羥基二苯乙烯類化合物。該方法得到全反式產物，具有原子經濟性好、合成路線簡捷、后處理簡單、成本低、收率高等優(yōu)點，易于實現(xiàn)規(guī)模化制備。
文檔編號C07C43/23GK101774894SQ20101010893
公開日2010年7月14日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權日2010年2月4日
發(fā)明者呂澤良, 孫洪宜, 肖春芬, 鄒永, 陳煜 , 魏文 申請人:中科院廣州化學有限公司