3β,21-二羥基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種留體藥物的化學(xué)制備方法，具體涉及一種化合物3β，21-二羥 基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3β，21-二羥基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯是一種重要的甾 體的中間體，可以用來合成氟可龍等產(chǎn)品。彼得羅·ν，威廉姆森· DM在文獻《經(jīng)修飾的 留體激素，第十一部分，16 α -皮質(zhì)酮乙酸醋》（Petrow V，Williamson D Μ. 721. Modified steroid hormones. Part XI. 16 a -methyldeoxy-corticosterone acetate[J]. J. Chem. Soc. ,1959:3595-3597)中報道了一條合成該物質(zhì)的方法，工藝路線如下：
[0003]
[0004] 化合物IV經(jīng)過上溴、上碘、置換三步反應(yīng)得到化合物I。但該文獻中對于化合物 IV的合成方法并沒有描述。而且，通過該方法合成化合物I的收率不足50%，且發(fā)明人在 重復(fù)該工藝過程中發(fā)現(xiàn)由化合物VI到化合物VII的反應(yīng)中，副產(chǎn)物較多，對成品的純化和 質(zhì)量有較多不利的影響，不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
[0005] 而對于D環(huán)16位甲基化的方法，經(jīng)過文獻檢索，僅發(fā)現(xiàn)《有機化學(xué)雜志》在 1962,27(10) :3677-3680 中公開的由 Nathansohn G G、Donadelli F、Testa E 等在 16 β-甲基去氧皮質(zhì)酮醋酸醋（Nathansohn G G, Donadelli F, Testa E，et al. 16 β-Me thyldesoxycorticosterone Acetate(16 β -Methyl D0CA)[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1962, 27(10) :3677-3680)中報道了如下方法，經(jīng)過重氮化、熱解、催化氫化三步 得到與化合物I類似的16 β甲基的結(jié)構(gòu)。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種化合物3 β，21-二羥基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制備方法，它可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明化合物3β，21-二羥基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制備方法的技術(shù)解決方案為：
[0009] 以化合物孕酮醋酸酯（II)為起始原料，經(jīng)過格氏反應(yīng)、水解反應(yīng)、上碘反應(yīng)、置換 反應(yīng)，得到化合物3 β，21-二羥基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路線如 下：
[0010] J- V 丄
[0011] 所述格式反應(yīng)為：將化合物II溶于格式反應(yīng)溶劑，加入鹵化亞銅鹽、有機堿、格氏 試劑，反應(yīng)得到化合物III ;
[0012] 所述水解反應(yīng)為：將化合物III溶于水解反應(yīng)溶劑，加入無機堿，反應(yīng)得到化合物 IV；
[0013] 所述上碘反應(yīng)為：將化合物IV溶于上碘反應(yīng)溶劑，加入催化劑、脫水劑、碘化試 劑，反應(yīng)得到化合物V ;
[0014] 所述置換反應(yīng)為：在置換反應(yīng)溶劑中，化合物V與置換反應(yīng)試劑反應(yīng)，得到化合物 I，即3β，21_二羥基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯。
[0015] 所述格式反應(yīng)中化合物II :鹵化亞銅鹽：有機堿：格氏試劑的摩爾比為1:0. 1~ 0. 2:0. 1~0. 2:4~5 ;所述水解反應(yīng)中化合物III :無機堿的摩爾比為1 :0. 5~I. 0 ;所述 上碘反應(yīng)中化合物IV :催化劑：脫水劑：碘化試劑的摩爾比為1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~ 3〇
[0016] 所述格式反應(yīng)溶劑是四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、乙醚中的任意一種或任意二種 的混和溶劑。所述鹵化亞銅鹽是溴化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅中的任意一種。所述有機堿 是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶中的任意一種。所述格氏試劑是氯甲基鎂、溴甲基鎂中的任 意一種。
[0017] 所述水解反應(yīng)溶劑是醇類、酮類中的任意一種或任意二種的混和溶劑；所述無機 堿是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種。
[0018] 所述上碘反應(yīng)溶劑是低級脂肪醇、鹵代烴類中的任意一種或任意二種的混和溶 劑；所述碘化試劑由單質(zhì)碘、甲醇、氧化鈣配制而成；所述脫水劑為氧化鈣；所述催化劑為 無水氯化鈣。
[0019] 所述置換反應(yīng)溶劑是低級脂肪醇、酮類、醚類、酰胺類中的任意一種或任意二種的 混和溶劑；所述置換反應(yīng)試劑是醋酸鉀與DMF的組合、醋酸鈉與DMF的組合或醋酸與三乙胺 的組合中的任意一種。
[0020] 所述格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°c~20°C ;所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C~ 60°C ;所述上碘反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C~60°C ;所述置換反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C~80°C。
[0021] 所述制備方法具體包括以下步驟：
[0022] 第一步，格氏反應(yīng)；
[0023] 將化合物II溶于四氫呋喃，加入氯化亞銅、三乙胺，滴加氯甲基鎂，-20~20°C保 溫反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得化合物III ;格氏反應(yīng)中化合物II :氯化亞銅：三乙胺：氯甲基鎂 的摩爾比為1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0024] 第二步，水解反應(yīng)；
[0025] 將化合物III溶于甲醇，滴加氫氧化鈉的水溶液，0~60°C保溫反應(yīng)完全，經(jīng)后處 理得化合物IV ;水解反應(yīng)中化合物III :氫氧化鈉的摩爾比為1 :0. 5~I. 0 ;
[0026] 第三步，上碘反應(yīng)；
[0027] 在干燥的反應(yīng)罐中投入無水氯化鈣、甲醇、化合物IV、氧化鈣，避光滴加碘液，滴完 后繼續(xù)于〇~6(TC保溫反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得化合物V ;上碘反應(yīng)中化合物IV :無水氯化 鈣：氧化鈣：碘的摩爾比為1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0028] 第四步，置換反應(yīng)；
[0029] 將丙酮加入反應(yīng)容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保溫反應(yīng)完全，經(jīng) 后處理得化合物3 β，21-二羥基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置換反 應(yīng)中化合物V :醋酸：三乙胺的摩爾比為I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0030] 本發(fā)明可以達到的技術(shù)效果是：
[0031] 本發(fā)明以化合物孕酮醋酸酯（II)為起始原料，經(jīng)過格氏、水解、上碘、置換四步反 應(yīng)合成3 β，21-二羥基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸醋，提供了一條全新的合 成3 β，21-二羥基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的路線。
[0032] 本發(fā)明的合成方法原料易得，沒有使用到昂貴的物料，工藝簡單，操作簡便，成本 低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0033] 本發(fā)明的合成方法摩爾收率高，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，大幅降低了成本；同時雜質(zhì)減 少，相應(yīng)地減少了帶入后續(xù)合成步驟的雜質(zhì)。由于對藥品雜質(zhì)的控制是保證用藥安全的重 要環(huán)節(jié)，本發(fā)明的路線較短，不含后續(xù)步驟難以除去的雜質(zhì)，這從另一方面使得本發(fā)明的技 術(shù)更符合藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0034] 本發(fā)明化合物3β, 21-二羥基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制 備方法，以化合物孕酮醋酸酯（II)為起始原料，經(jīng)過格氏反應(yīng)、水解反應(yīng)、上碘反應(yīng)、置換 反應(yīng)，得到化合物3 β，21-二羥基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路線如 下：
[0035]
V I
[0036] 格式反應(yīng)為：將化合物II溶于格式反應(yīng)溶劑，加入鹵化亞銅鹽、有機堿、格氏試 劑，反應(yīng)得到化合物III ;格式反應(yīng)中化合物II :鹵化亞銅鹽：有機堿：格氏試劑的摩爾比 為 1:0. 1 ~0· 2:0. 1 ~0· 2:4 ~5 ;
[0037] 格式反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、乙醚中的任意一種或任意二種 的混和溶劑；
[0038] 鹵化亞銅鹽可以是溴化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅中的任意一種；
[0039] 有機堿可以是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶中的任意一種；
[0040] 格氏試劑可以是氯甲基鎂、溴甲基鎂中的任意一種；
[0041] 格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20 °C~20 °C。
[0042] 水解反應(yīng)為：將化合物