選擇性還原4,6-共軛雙烯-3-酮甾體化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化 合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 留體類化合物，特別是留體激素類是一類重要的生理調(diào)節(jié)劑，并開發(fā)成為一類起 特殊藥理作用的藥物?？捎谜{(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水鹽等的代謝，維持電解質(zhì)平衡，抗炎，治 療女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松，避孕等。
[0003] 留體類化合物結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷并多氫菲，絕大部分結(jié)構(gòu)中含有4-烯-3-酮官能團(tuán)， 常常是這類化合物的生理及藥理活性的重要組成部分。選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮甾 體化合物是合成4-烯-3-酮留體化合物的方法之一，并且有大量的文獻(xiàn)資料及專利報(bào)道， 如US2697106和US20070082876兩篇美國專利是最具代表的專利。專利US2697106采用鈀 炭及強(qiáng)堿催化，氫氣還原的方法完成了選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體，還原過程通 過控制氫氣用量得以實(shí)現(xiàn)，收率最高報(bào)道為85%。專利US20070082876則是采用鈀-碳酸鈣 作為催化劑，通過控制氫氣用量實(shí)現(xiàn)了選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體為4-烯-3-酮 甾體，收率最高報(bào)道為88%。
[0004] 申請(qǐng)人分別以6-去氫黃體酮及6-去氫膽留烯酮為原料，按照上述兩篇專利的 實(shí)例進(jìn)行方法驗(yàn)證，反應(yīng)進(jìn)展與報(bào)道一致，除得到相應(yīng)產(chǎn)品，也產(chǎn)生了與專利報(bào)道相符的 雜質(zhì)。但是收率較低，達(dá)不到專利報(bào)道的數(shù)值，更換催化劑，并重復(fù)了 3次，收率都不超過 60%。此外，上述兩篇專利所公開的還原方法還存在很大的安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的問題是提供一種選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物 的方法，不但解決了收率不高的問題，而且還避免了使用氫氣的安全隱患。
[0006] 本發(fā)明所說的4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的結(jié)構(gòu)式為
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
該反應(yīng)包括以下步驟： 1) 反應(yīng)釜中加入4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物、液體溶劑、催化劑和還原劑，氮?dú)獗?護(hù)，攪拌升溫至回流；所述的還原劑是氫供體，所述氫供體是不包括氫氣且可提供活潑氫離 子的物質(zhì)； 2) 回流反應(yīng)3?10小時(shí)； 3) 回流反應(yīng)完畢，濾除催化劑，得濾液； 4) 濾液加熱，蒸餾溶劑； 5) 步驟4)后加入純化水； 6) 降溫，抽濾，用純化水洗滌，干燥，得到4-烯-3-酮留體化合物晶體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征 在于：所述步驟1)中的氫供體為甲酸、甲酸銨或水合肼。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其 特征在于：步驟1)中4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物：催化劑：氫供體的摩爾比為 I. 0 : 0· 05 ?0· 5 : 1. 5 ?3. 0〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征在于： 所述步驟1)中的液體溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇；催化劑為鈀炭或雷尼鎳；步驟2) 中回流反應(yīng)溫度為60?120 °C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征在于： 步驟4)中蒸餾出的溶劑量為步驟1)加入液體溶劑的85?90%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征 在于：步驟5)加入純化水的量是4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的4?7倍體積量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征在于： 步驟6)中降溫至5?20 °C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的選擇性還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征 在于：步驟6)中洗滌用純化水量是4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的2?3倍體積量。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征在于： 所述4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物是6-去氫黃體酮，選擇性還原得到的4-烯-3-酮甾 體化合物晶體是黃體酮，所述的氫供體是甲酸，所述的液體溶劑是異丙醇，所述的催化劑是 雷尼鎳，回流反應(yīng)溫度為76?80°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的還原4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物的方法，其特征在于： 所述4, 6-共軛雙烯-3-酮留體化合物是6-去氫睪酮，擇性還原得到的4-烯-3-酮甾體 化合物晶體是睪酮，所述的氫供體是甲酸銨，所述的液體溶劑是正丁醇，所述的催化劑是鈀 炭，回流反應(yīng)溫度為113?116°C。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，是一種選擇性還原4,6-共軛雙烯-3-酮甾體化合物的方法，解決了用氫氣還原收率較低的問題，其方法主要包括以下步驟：1)反應(yīng)釜中加入4,6-共軛雙烯-3-酮甾體化合物、液體溶劑、催化劑、還原劑氫供體；氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌升溫至回流；2)回流反應(yīng)3～10小時(shí)；3)待反應(yīng)完畢，濾除催化劑；4)蒸餾溶劑；5)蒸餾后加入純化水；6)降溫、抽濾、洗滌，干燥后得到4-烯-3-酮甾體化合物晶體。
【IPC分類】C07J7-00, C07J9-00, C07J1-00
【公開號(hào)】CN104530166
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410735342
【發(fā)明人】張佳, 陳峙, 胡海軍
【申請(qǐng)人】陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月4日