專利名稱：2－酮基－古洛糖酸酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的制備2-酮基-L-古洛糖酸酯的方法。這些酯是合成L-抗壞血酸(維生素C)的重要中間體。
2-酮基-L-古洛糖酸與低級醇，特別是甲醇的酯化，從眾多出版物可以了解。
這類反應中，從原理上來說其產率受酯化反應平衡所限制。因此，酯化反應會得益于過量的醇及連續(xù)將所產生的水蒸去，而蒸去水可以用共沸蒸餾法等進行。
常規(guī)方法中包括Reichstein法，通常選擇長時間沸騰方式以達到高度酯化程度，從而得到滿意的產率。然而，這會影響純度，因為2-酮基-L-古洛糖酸及其甲酯在這些條件下均會形成別的副產物。
為減少酯化中的水分，已提出了各種方法，在反應過程中通過連續(xù)蒸去水/醇混合物，用分子篩處理蒸去物以及將由此干燥的醇再循環(huán)回去，這樣可以除去水(波蘭專利57042和57573)?？商峒暗牧硪豢赡苄园ㄔ诜磻^程中連續(xù)蒸去水/醇混合物，并用新鮮干燥的醇置換該水/醇混合物(EP-A-0535927)。在這兩種情況下，必須蒸去大量的醇，這相應地要耗費大量能量。此外，還需要長達10小時的反應時間，因而有發(fā)生分解及副反應的危險。
EP-A-0671405描述了在酸性離子交換樹脂存在下，使2-酮基-L-古洛糖酸分別與甲醇或乙醇進行酯化，以制備2-酮基-L-古洛糖酸甲酯或乙酯的方法。此反應在填充離子交換樹脂的管狀反應器中進行，反應物的平均停留時間為10-120分鐘。
EP-A-0403993描述了2-酮基-L-古洛酸甲酯的制法，在此法中，酯化僅部分進行，即直到酯化反應達到平衡，反應才進行。在中間階段，通過加入碳酸氫鈉或碳酸氫鉀(其量正好夠中和該酯溶液)，將未酯化的2-酮基-L-古洛糖酸及存在的雜質沉淀出來，并分離出。
在WO99/03853所述的方法中，2-酮基-L-古洛糖酸以二步酯化法被轉化為2-酮基-L-古洛糖酸酯，在第一酯化階段中生成的溶液至少被部分蒸出以除去反應所生成的水，而所生成的殘留物則被用來進行第二階段酯化。
WO97/43433及US 5391770描述了2-酮基-L-古洛糖酸丁酯的合成，方法是在對甲苯碳酸存在下在丁醇中將2-酮基-L-古洛糖酸回流，然后將反應混合物冷卻，使所需產物結晶出來。
DE-A-19829809涉及用催化劑由醇及羧酸制備酯類，并在內部裝有填充物的精鎦塔中分離出酯的方法。
對經典Reichstein法〔見Reichstein及Grüssner，Helv.Chim.Acta 17，(1934)，311〕的反應產物-二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸(DAK)來說，美國專利2491933提到了除去丙酮的酯化反應，所形成的丙酮作為低沸點物，經過蒸餾塔頂部除去。
此外上述酯化方法僅在有限程度上適合于連續(xù)制備法。僅對2-酮基-L-古洛糖酸的甲酯和乙酯報導了其連續(xù)制備法。在所有這些反應中，甚至在優(yōu)化條件下，平均停留時間也需10分鐘以上。此外，在反應混合物中仍測出大量剩余水。在這些酯的一些后續(xù)反應，如維生素C的合成中，這通常是不利的。
本發(fā)明的目的，是提供一種不具有上述缺點的制備2-酮基-L-古洛糖酸酯的方法。
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，此目的通過下述方法制備2-酮基-L-古洛糖酸C1-C10烷基酯而達到，該方法是在酸催化劑存在下，使2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸與C1-C10醇進行酯化反應，其中酯化是在熱表面上的液膜中進行的，同時將水除去。
在本發(fā)明上述定義中，所謂“液膜”包括由反應混合物形成的薄液膜或可流動的膜或薄層，其厚度為0.05-10mm，優(yōu)選為0.05-5mm，特別優(yōu)選為0.1-2mm。這類薄層的形成，例如讓液態(tài)反應混合物淋下而成，或利用離心力的作用，或以熱表面上特殊設計的揩擦器形成。產生這些薄層的典型設備包括向下流動的液膜蒸發(fā)器，Sambay及Luwa薄膜蒸發(fā)器〔用旋轉揩擦葉片或輥形成薄液膜的蒸發(fā)器〕，旋轉蒸發(fā)器及薄膜精餾塔〔例如填充塔和膜塔，有旋轉插入器的精餾器(噴霧塔)〕。關于這里所提及的反應器的更詳細描述見于UllmannsEncyklopdie der technischen Chemie，第四版，第2卷(1972)，P516，533-537，及652-660，以及第3卷(1973)，P386-388。
從原理上說，所有C1-C10醇均適用于酯化反應，以飽和支化或直鏈的含3個或多個碳原子的烷基醇為宜，優(yōu)選含3-6個碳原子烷基的醇，例如正丙醇，異丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，1-已醇，2-已醇，1-庚醇，2-庚醇，1-辛醇，2-辛醇，3-辛醇，1-壬醇，2-壬醇，1-癸醇，2-癸醇及4-癸醇，特別優(yōu)選選自下面的C3-C8醇正丙醇，異丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，1-乙醇及1-辛醇。非常特別優(yōu)選的醇是正丁醇和正戊醇。
醇的用量，以具體所用2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸計，為2-10倍過量摩爾優(yōu)選為3-8倍，更優(yōu)選為4-6倍。
在酯化反應過程中，無論以溶劑出現(xiàn)的水或在酯化中附帶形成的水，均能通過氣相以低沸點恒沸混合物從反應空間除去。
如果需要，綜合反應以后可以進行相分離(醇/水)，將酯化反應醇再循環(huán)使用。然而，循環(huán)醇的完全脫水(例如用成膜法或蒸餾法)，通常并不一定需要，因為根據本發(fā)明，完全脫水發(fā)生在反應空間。
在2-酮基-L-古洛糖酸與C1-C3醇的酯化反應中，因為這些醇的沸點低，所以在用蒸餾法除去水的時候，會發(fā)生所不希望的醇損失，并因此降低產率。通過合適地補充反應過程中的醇損失，能再提高酯化速率。
加入酸性催化劑，能以已知的方式催化所述酯化反應。催化劑的用量，相對于每摩爾2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-2-酮基-L-古洛酸，為0.001-0.2摩爾，優(yōu)選0.005-0.1摩爾，特別優(yōu)選為0.005-0.05摩爾。
一般來說，所有已知的均相的或非均相酸性催化劑，均可用作酯化催化劑。
適用的均相催化劑的例子是無機酸及其酯。具體包括磷酸，磷酸單丁酯，磷酸二丁酯，磷酸單戊酯，磷酸二戊酯，硫酸，硫酸單丁酯，硫酸單戊酯，氯化氫，對-甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲烷磺酸，氯磺酸，及三氟乙酸。2-酮基-L-古洛糖酸、二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸或抗壞血酸也可用作酯化催化劑。
硫酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸或所用的醇的硫酸單烷基酯被優(yōu)選使用。硫酸單烷基酯在高于70℃下會消除硫酸〔Popelier，Bull.Soc.Chim.Belg.35(1926)，265〕，然后起催化劑的作用。特別優(yōu)選的均相酸性催化劑為硫酸及對甲苯磺酸。
上述均相催化劑可以在反應之前與原料之一混合，或者作為分開的物流送入反應器中。
優(yōu)選將非均相催化劑固定于反應器的熱反應區(qū)中。文獻報導了關于在蒸餾塔中設置非均相催化劑的眾多可能計設方案，這些包括靜態(tài)盤(其中催化劑可安置在盤上或在下流管中)，并且包括涂布的填充物，帶有織入催化劑中的繞制和構織的填充物。
適用的非均相催化劑是本身已知的酸性催化劑，優(yōu)選酸性離子交換劑及沸石。
所述“酸性陽離子交換劑”應理解為市場供應的樹脂或detoxans，例如LewatitS100，SP112或Lewatit2631(Bayer)，Amberlite18和IRA120或Amberlyst15或DuoliteC20，C26和C264(Rohm & Haas)或Dowex。
沸石是結晶硅鋁酸鹽，它具有高有序結構，帶SiO4或AlO4四面體的剛性三維網狀，它們由共同的氧原子連到一起。硅和鋁原子與氧原子的比例為1∶2。含鋁四面體的電子價通過在結晶中引入陽離子，例如堿金屬或氫原子而予以補償。因此陽離子的交換成為可能。在沸石用干燥或煅燒法進行脫水之前，四面體之間的空隙被水分子占領。
適用的沸石是pentasil型之類沸石，特別是硅鋁酸鹽沸石或硅硼酸鹽沸石。通過預烘烤，可以調節(jié)催化劑的活性，以獲得所需反應產物的最佳選擇性。
根據本發(fā)明，酯化反應在位于熱表面上的薄液膜中進行，表面的溫度為50-250℃，優(yōu)選80-200℃，特別優(yōu)選90-150℃。
反應混合物在熱表面上的停留時間為1-400秒，優(yōu)選20-300秒，特別優(yōu)選30-250秒。
根據本發(fā)明，反應在1-1000毫巴，優(yōu)選50-1000毫巴，特別優(yōu)選在500-950毫巴下進行。
優(yōu)選所述反應器的尺寸要使之能在較短停留時間內完全除去反應生成的水，并因而使酯化反應完全。這保證反應產物的隨后反應例如與酯化催化劑的反應得以避免。優(yōu)選的設備是本身已知的反應塔，特別是描述于Chem.Ing.Techn.43(1971)，1101的類型，并帶有洗提區(qū)段和精餾區(qū)段，以及薄膜蒸發(fā)器或下流式蒸發(fā)器。
完成該反應的這一方法特別適用于不同時結晶的2-酮基-L-古洛糖酸的酯類，例如2-酮基-L-古洛糖酸丁酯。
除了2-酮基-L-古洛糖酸，也適于在上述條件下以相同方法將二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸進行酯化。同時附帶消除該丙酮保護基。消去反應需要兩摩爾水，而同時酯化反應中生成1摩爾水。因此最簡單的方法是使用二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸的一水合物。反應在與上面所述相同的壓力范圍及溫度范圍內進行。在酯化反應過程中把形成的丙酮作為低沸點物蒸去，這在反應開始時進行，或與過量的含水溶劑一起被蒸去，而且在分離及提純后丙酮可以循環(huán)再用，例如用于以經典Reichstein法合成二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸。當使用無水二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸時還必須加入1摩爾水。對本發(fā)明新方法來說，優(yōu)選使用2-酮基-L-古洛糖酸作為原料。此酸可使用結晶形，如巴干燥的晶體，或離心后帶水分的一水合物作為無水化合物使用，或使用水溶液如濃縮發(fā)醇溶液。
一般來說，從水或含水有機溶劑中結晶得到2-酮基-L-古洛糖酸一水合物。將結晶淤漿離心處理，可得到潮濕的一水合物。作為離心濕潤化合物，它可直接用在本發(fā)明新酯化反應中，或在溫和條件下干燥。
在此新穎方法中，2-酮基-L-古洛糖酸一水合物的干燥和脫水可方便地免去，因為根據本發(fā)明，在任何情況下在隨后的酯化反應中都要進行共沸脫水。
在該新方法中，酯化反應中2-酮基-L-古洛糖酸的轉化實際上高于90％，優(yōu)選為95-99％。
在30-70℃溫度范圍冷卻時，反應混合物固化。而經加熱，則又逆轉為熔融態(tài)，而不分解。
2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸的酯化反應可間歇進行，或優(yōu)先連續(xù)進行。在這些條件下，相應的2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯在酯化反應的終點以熔融態(tài)獲得。
在該新方法的特別優(yōu)選實施方案中，在薄膜蒸發(fā)器或在精餾塔中，在硫酸存在下，于90-150℃的熱表面上，壓力500-950毫巴，停留時間30-250秒條件下，將2-酮基-L-古洛糖酸水溶液與正丁醇連續(xù)酯化。
生成的2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯能在酸性或堿性條件下以本身公知方法轉變?yōu)?-酮基-L-古洛糖酸。
本發(fā)明新方法有下列優(yōu)點酯化反應既可以間歇法進行，而更有利的是還可以連續(xù)法進行，特別是當使用于3個以上原子的醇時，在用蒸餾法除去水時醇的損失可以忽略不計。
與制備2-酮基-L-古洛糖酸酯的參考文獻所知方法相比，其停留時間很短，因而一般來說可以采用小尺寸的設備。
反應產物如2-酮基-L-古洛糖酸丁酯可以用常規(guī)方法直接分離，或者不再經分離而用于下一步反應。
反應參數，如酯化過程中的溫度及原料加入速度可以調節(jié)，因而反應混合物中水的含量和/或酯化反應醇的比例趨于零。
我們驚異地發(fā)現(xiàn)，在該新酯化反應中，反應器中沒有固體形成，雖然2-酮基-L-古洛糖酸在低級醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇中很難溶解，而形成的酯在除去水后以無溶劑的形式出現(xiàn)。
下面的實施例更詳細說明本發(fā)明新穎方法。
實施例1在薄膜蒸發(fā)器中進行酯化反應用于酯化反應的實驗設備，由一個表面為0.046m2的玻璃薄膜蒸發(fā)器、2-酮基-L-古洛糖酸及正丁醇各自一個容器、加入催化量硫酸到進料物流中所用的混合區(qū)、以及餾出物容器和高沸點物容器組成。
將2-酮基-L-古洛糖酸水溶液以12克/小時的速度連續(xù)加到蒸發(fā)器的頂部，同時還以660克/小時的速度加入正丁醇和加入催化量濃硫酸。在900毫巴下，將蒸發(fā)器中產生的內溫是110℃。反應混合物的平均停留時間約為100秒。在達到穩(wěn)定態(tài)后，以10克/小時的速度從瓶底取出微黃色粘稠狀的油。含97％重量2-酮基-L-古洛糖酸正丁酯、0.5％2-酮基-L-古洛糖酸及2.5％正丁醇的反應產物在65℃下固化，生成固態(tài)無定形物質。
通過改變平均停留時間、加料速度及蒸發(fā)器壁上反應區(qū)中的溫差，還可能進一步改進產品混合物的成分，使所需產品增加。
實施例2在沒有活性內容物的反應塔中進行酯化反應反應塔內徑為0.044m，由各1m長的精餾區(qū)段及洗提區(qū)段組成。
所加物料的組成與實施例1相同，在900毫巴下蒸發(fā)器溫度升至112℃。反應產物組成為2-酮基-L-古洛糖酸正丁酯占98％，2-酮基-L-古洛糖酸占0.1％而正丁醇占1.9％。把產品收集到溫度保持在70℃的容器中，然后在鱗片狀壓輥的冷卻表面上把產品變成鱗片狀。
實施例3在有反應區(qū)段的反應塔中進行酯化反應在直徑為0.055m的實驗塔中進行酯化反應。精餾區(qū)段和洗提區(qū)段各包括4個填充段，第一段最大長度0.5-1m，填充量為300m2/m3。反應區(qū)段由催化劑2填充物形成，含有酯化催化劑(離子交換劑，detoxans，Lewatit2631)。設備在500-950毫巴下操作。反應部份的壓力降為30毫巴。
達到穩(wěn)態(tài)時，轉化率為99.2％，殘留水量為＜50ppm。此外，可檢測到少量正丁醇。
權利要求
1．在酸性催化劑存在下，由2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸與C1-C10醇酯化制備2-酮基-L-古洛糖酸C1-C10烷基酯的方法，其中酯化是在熱表面上的液膜中進行的，同時將水除去。
2．如權利要求1所述方法，其中酯化反應在薄膜蒸發(fā)器中或在精餾塔中進行。
3．如權利要求1或2所述方法，其中用蒸餾法除去水。
4．如權利要求1-3任一項所述方法，其中反應溶液在熱表面上的停留時間為1-400秒。
5．如權利要求1-4任一項所述方法，其中酯化反應在1-1000毫巴下進行。
6．如權利要求1-5任一項所述方法，其中酯化反應在50-250℃的熱表面上進行。
7．如權利要求1-6任一項所述方法，其中酯化反應連續(xù)地進行。
8．如權利要求1-7任一項所述方法，進行酯化反應的C3-C8醇選自正丙醇，異丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，1-己醇，及1-辛醇。
9．如權利要求1-8任一項所述方法，其中酯化反應在無機酸、酸性離子交換樹脂或酸性沸石存在下進行。
10．如權利要求1-9任一項所述方法，其中2-酮基-L-古洛糖酸的水溶液與正丁醇的連續(xù)酯化反應，在硫酸存在下，于薄膜蒸發(fā)器或精餾塔中90-150℃的熱表面上、壓力500-950毫巴、停留時間30-250秒條件下進行。
全文摘要
在酸性催化劑存在下,使2－酮基－L－古洛糖酸或二丙酮－2－酮基－L－古洛糖酸與C
文檔編號C07H1/00GK1285342SQ00126010
公開日2001年2月28日 申請日期2000年8月18日 優(yōu)先權日1999年8月19日
發(fā)明者A·貝特切爾, W·布爾斯特 申請人:Basf公司