專利名稱：一種制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法。
背景技術(shù)：
丙二酸單乙酯甲酰胺是制備鹽酸帕羅西汀的關(guān)鍵中間體，其分子結(jié)構(gòu)式為 以往采用丙二酸二乙酯為原料經(jīng)四步反應(yīng)制備丙二酸單乙酯甲酰胺，四步反應(yīng)分別為堿水解、酸化、成酰氯、與一甲胺反應(yīng)合成丙二酸單乙酯甲酰胺，具體為a.丙二酸單乙酸單鉀鹽的合成 b.丙二酸單乙酯單酸的制備 以上兩步的收率按丙二酸二乙酯計(jì)為75％。
c.丙二酸單乙酯單酰氯的合成，本步反應(yīng)的平均收率為73.4％。
d.丙二酸單乙酯甲酰胺的合成，本步反應(yīng)包括高真空精餾收率為60％。
上述制備方法，工藝路線復(fù)雜，按75％×73.4％×60％計(jì)算，總的收率只有33％，并且在制備過程中需要使用強(qiáng)腐蝕、強(qiáng)刺激性原料氯化亞砜，生產(chǎn)和后處理中會(huì)有大量酸性氣體產(chǎn)生。
同時(shí)，以往的后處理方法采用高真空精餾方法精制。采用高真空精餾提純產(chǎn)品，設(shè)備要求相當(dāng)高，但所得產(chǎn)品的含量一般也只在92～95％之間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率提高的制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案它以丙二酸二乙酯為原料，與一甲胺經(jīng)一步反應(yīng)制備丙二酸單乙酯甲酰胺，其步驟為在丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中均勻加入一甲胺有機(jī)溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20℃～5℃，丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中，丙二酸二乙酯與溶劑的容積比為1∶10～30，一甲胺有機(jī)溶液中，一甲胺與溶劑的比為1∶10～30，丙二酸二乙酯與一甲胺的摩爾比為1∶0.7～1，反應(yīng)時(shí)間2.5～4小時(shí)。反應(yīng)方程式為
作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，上述反應(yīng)溫度為-5℃～2℃時(shí)，產(chǎn)品的收率最高。
丙二酸二乙酯及一甲胺的溶劑可以采用醇類溶劑，常用的有甲醇、乙醇。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用四步法制備丙二酸單乙酯甲酰胺時(shí)，如果反應(yīng)控制不當(dāng)，在丙二酸二乙酯制備單鉀鹽時(shí)會(huì)生成大量雙鉀鹽副產(chǎn)物，造成收率下降，另外即使使用丙二酸單酰氯，但如果反應(yīng)條件未控制好，同樣會(huì)大量生成丙二酸二酰甲胺，這說明乙酯基團(tuán)能夠很容易被一甲胺胺解。因此，發(fā)明人得出以下結(jié)論，首先，丙二酸二乙酯中的酯基是可以被胺解的，其次，既然在丙二酸二乙酯成單鉀鹽的反應(yīng)中能夠選擇性的進(jìn)行單個(gè)酯的水解，同樣可以能通過控制條件使胺解只發(fā)生在其中一個(gè)酯基上。通過實(shí)踐，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)物濃度，能使丙二酸二乙酯與一甲胺經(jīng)一步反應(yīng)制備丙二酸單乙酯甲酰胺。與四步法制備方法相比，本發(fā)明提供的一步反應(yīng)制備方法，反應(yīng)步驟大大縮短，處理過程得到簡(jiǎn)化，所用原料大大減少，生產(chǎn)周期大為縮短，所需設(shè)備減少，降低了人工操作成本和工人勞動(dòng)強(qiáng)度。生產(chǎn)中還避免了氯化亞砜的使用，減輕了環(huán)保廢氣處理的負(fù)擔(dān)。而且反應(yīng)后的產(chǎn)物粗品，其收率可達(dá)到80％左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過四步法制備方法的產(chǎn)品收率。
本發(fā)明同時(shí)還提供了一種提純產(chǎn)品的新方法，經(jīng)過分析，產(chǎn)品的雜質(zhì)主要是反應(yīng)原料丙二酸二乙酯和副產(chǎn)物丙二酸二酰甲胺，通過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙二酸二乙酯與丙二酸單乙酯甲酰胺在酯類溶劑中有很大的溶解度，而副產(chǎn)物丙二酸二酰甲胺在該溶劑中的溶解度卻相反，單酰胺在烷烴類溶劑中溶解度很小，而原料丙二酸二乙酯的的溶劑度很好，因此，本發(fā)明利用這些性質(zhì)的差異，采用結(jié)晶法對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物粗品進(jìn)行提純。這種提純方法可以采用以下步驟它先對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的粗品加入酯類溶劑進(jìn)行冷卻結(jié)晶和過濾提純，再對(duì)提純物進(jìn)行減壓蒸餾去除溶劑，然后加入烷烴類溶劑進(jìn)行冷卻結(jié)晶、過濾提純。采用這種方法提純，降低了設(shè)備要求，同時(shí)可以使產(chǎn)品的純度達(dá)到98.5％以上，總收率達(dá)到75％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)有制備方法的產(chǎn)品純度和產(chǎn)品收率。
上述酯類溶劑可以采用常用的乙酸乙酯、乙酯甲酯、乙酯丁酯、甲酸乙酯。上述烷烴類溶劑可以采用常用的正己烷、環(huán)己烷、甲苯、石油醚。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1參照附圖1。本發(fā)明以丙二酸二乙酯為原料，與一甲胺經(jīng)一步反應(yīng)制備丙二酸單乙酯甲酰胺，其步驟為在丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中均勻加入一甲胺有機(jī)溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20℃～5℃，丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中，丙二酸二乙酯與溶劑的容積比為1∶10～30，一甲胺有機(jī)溶液中，一甲胺與溶劑的比為1∶10～30，丙二酸二乙酯與一甲胺的摩爾比為1∶0.7～1，反應(yīng)時(shí)間2.5～4小時(shí)。
具體操作為1000ml乙醇冷到-5～-8℃，通入一甲胺85g，在另一瓶中加入乙醇4500ml，加入丙二酸二乙酯450g，冷到0～5℃，然后滴加上述甲胺溶液，丙二酸二乙酯與一甲胺的摩爾比大約為1∶0.96，反應(yīng)控制在0～5℃進(jìn)行，滴完后繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸餾去除乙醇，得殘留物400g，收率80％左右。
殘留物加4倍乙酸乙酯攪拌均勻后冷卻至0℃，過濾除去副產(chǎn)物丙二酸二酰甲胺，減壓去除乙酸乙酯，即得單酰胺粗品，單酰胺粗品加入到1500ml石油醚中，冷卻到0℃，析出晶體后攪拌1小時(shí)后過濾，得丙二酸單乙酯甲酰胺310g，純度在99.2％，收率為76.1％。
實(shí)施例2-10實(shí)施例2-10的工藝步驟和操作與實(shí)施例1相同，各工藝參數(shù)及反應(yīng)結(jié)果見以下統(tǒng)計(jì)表。-5℃～2

權(quán)利要求
1.一種制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法，其特征在于它以丙二酸二乙酯為原料，與一甲胺經(jīng)一步反應(yīng)制備丙二酸單乙酯甲酰胺，其步驟為在丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中均勻加入一甲胺有機(jī)溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20℃～5℃，丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中，丙二酸二乙酯與溶劑的容積比為1∶10～30，一甲胺有機(jī)溶液中，一甲胺與溶劑的比為1∶10～30，丙二酸二乙酯與一甲胺的摩爾比為1∶0.7～1，反應(yīng)時(shí)間2.5～4小時(shí)。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法，其特征在于所述的溫度為-5℃～2℃。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法，其特征在于它通過以下步驟進(jìn)行提純首先對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的粗品加入酯類溶劑進(jìn)行冷卻結(jié)晶和過濾提純，再對(duì)提純物進(jìn)行減壓蒸餾去除溶劑，然后加入烷烴類溶劑進(jìn)行冷卻結(jié)晶、過濾提純。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備丙二酸單乙酯甲酰胺的方法。它以丙二酸二乙酯為原料，與一甲胺經(jīng)一步反應(yīng)制備丙二酸單乙酯甲酰胺，其步驟為在丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中均勻加入一甲胺有機(jī)溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為－20℃～5℃，丙二酸二乙酯有機(jī)溶液中，丙二酸二乙酯與溶劑的容積比為1∶10～30，一甲胺有機(jī)溶液中，一甲胺與溶劑的比為1∶10～30，丙二酸二乙酯與一甲胺的摩爾比為1∶0.7～1，反應(yīng)時(shí)間2.5～4小時(shí)。本發(fā)明同時(shí)還提供了采用結(jié)晶法提純產(chǎn)品的新方法。本發(fā)明提供的制備方法，反應(yīng)步驟少、工藝簡(jiǎn)單、收率高且環(huán)保。
文檔編號(hào)C07C235/70GK101085747SQ20061005188
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者何敏志, 鄭宏 申請(qǐng)人:臨海市金橋化工有限公司