一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，特別涉及一種采用2-溴甲基-1，3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯作為起始原料制備4-氯吡咯并嘧啶的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氯吡咯并嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，其被用作例如治療甲氨蝶呤反應(yīng)不足 或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者原料藥托法替尼的中間體。目前，其合成方 法主要如下幾種。
[0003] 方法一：以丙二酸二乙酯為原料采用如下反應(yīng)式制備4-氯吡咯并嘧啶（非專利文 獻(xiàn)1)〇
[0004]
[0005] 方法二：以4,6_二羥基嘧啶為原料采用如下反應(yīng)式制備4-氯吡咯并嘧啶（專利文 獻(xiàn)1)〇
[0006]
[0007]方法三：以氰乙酸乙酯為原料，采用如下反應(yīng)式制備4-氯吡咯并嘧啶（專利文獻(xiàn) 2)〇 [00ηκ?
[oouy」 巳有扠木又獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)l:U.S.Pat.Appl.Publ.，20140256941，llSep 2014
[0011] 專利文獻(xiàn)2:PCT Int.Appl.，2010014930,04Feb 2010
[0012] 非專利文獻(xiàn)l:Y〇uji Huaxue，30(6)，918-922;2010

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明所要解決的課題
[0014] 本發(fā)明旨在解決以往制備4-氯吡咯并嘧啶的工藝過(guò)程復(fù)雜，條件控制精度要求 高，產(chǎn)物收率低且提純困難的問(wèn)題。具體地，本發(fā)明通過(guò)以下工藝實(shí)現(xiàn)了所述技術(shù)目的。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其根據(jù) 如下反應(yīng)式進(jìn)行反應(yīng)，
[0016]
[0017]具體包括如下步驟：
[0018]步驟（1):以堿性物質(zhì)為催化劑，使作為原料的2-溴甲基-1，3-二氧戊烷與氰乙酸 乙酯反應(yīng)生成目前尚未見諸報(bào)道的2-氰基-3-(1，3_二氧環(huán)戊基）丙酸乙酯（交底書中指出 該物質(zhì)尚未見諸報(bào)道，如果確認(rèn)，則此物質(zhì)完全可以單獨(dú)申請(qǐng)專利）；
[0019] 步驟(2):以堿性物質(zhì)為催化劑，使通過(guò)所述步驟（1)獲得的2-氰基-3-(1，3_二氧 環(huán)戊基)丙酸乙酯與醋酸甲脒發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，在關(guān)環(huán)反應(yīng)之后，添加鹽酸以水解關(guān)環(huán)得到4-羥基吡咯并[2，3-d]嘧啶，該方法為首次提出，且反應(yīng)簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)；
[0020] 步驟(3):使通過(guò)所述步驟(2)獲得的4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)， 得到4-氯吡咯并嘧啶。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(1)中2-溴甲基-1，3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯的摩爾比為(0.05~0.5): 1。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(1)中2-溴甲基-1，3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯的摩爾比為(0.2~0.3): 1。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(1)是在無(wú)溶劑體系或溶劑體系中進(jìn)行的。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，當(dāng)所述 步驟(1)在溶劑體系中進(jìn)行時(shí)，所述溶劑為選自以下的一種或幾種混合的溶劑:有機(jī)酰胺類 溶劑、有機(jī)芳香類溶劑以及有機(jī)醚類溶劑。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述有 機(jī)酰胺類溶劑為N，N_二甲基甲酰胺或N，N_二甲基乙酰胺;所述有機(jī)芳香類溶劑為苯、甲苯 或二甲苯;所述有機(jī)醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(1)中的所述堿性物質(zhì)選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳 酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉和二異丙基氨基鋰中 的一種或幾種，所述堿性物質(zhì)與2-溴甲基-1，3-二氧戊烷的摩爾比為(0.5~10): 1。即，只要 能夠能夠提供適當(dāng)?shù)膲A性反應(yīng)環(huán)境，所述堿性物質(zhì)的種類及其與2-溴甲基-1，3-二氧戊烷 的摩爾比為并不特別受限。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(1)中的所述堿性物質(zhì)與2-溴甲基-1，3-二氧戊烷的摩爾比為(0.8~1.2):1。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(2)中的所述溶劑為有機(jī)醇類溶劑，所述有機(jī)醇類溶劑為選自以下的一種或幾種混合的 溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇以及叔丁醇。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其中，所述步 驟(2)中的所述堿性物質(zhì)選自乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或幾 種，所述堿性物質(zhì)與2-溴甲基-1，3-二氧戊烷的摩爾比為(10~1):1，優(yōu)選為(3~2.2): 1。
[0030] 發(fā)明效果
[0031] 本發(fā)明的制備4-氯吡咯并嘧啶的方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)條件要求低，產(chǎn)物提 純?nèi)菀浊沂章矢撸@著提高了4-氯吡咯并嘧啶的生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。
[0032] 為了便于理解本發(fā)明，下面給出了本發(fā)明的較佳的實(shí)施例。但是，本發(fā)明可以以許 多不同的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)，并不限于本文所描述的實(shí)施例。相反地，提供這些實(shí)施例的目的是使 對(duì)本發(fā)明的公開內(nèi)容的理解更加透徹全面。
【具體實(shí)施方式】
[0033]步驟(1):制備2-氰基-3-( 1，3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯 [0034] (1)2-氰基-3-(1，3_二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯的合成例1
[0035] 在室溫下向250ml三口瓶中加入29.248(258.5!11111〇1)氰乙酸乙酯、0.528 (3.46mmol)NaI、7.41g(53.6mmol)K2 ⑶3,緩慢滴加 9.185g(55mmol)2-溴甲基-1,3-二氧戊 烷。
[0036]在2-溴甲基-1，3-二氧戊烷的滴加完畢之后，緩慢升溫至80°C，升溫的同時(shí)攪拌反 應(yīng)4h，之后緩慢升溫至100 °C并繼續(xù)攪拌20h。之后，加水50mL使反應(yīng)體系溶解后，依次加入 甲基叔丁基醚萃?。?00ML*2 )，有機(jī)相干燥，過(guò)濾，水栗減壓蒸干等步驟，將剩余物用油栗減 壓蒸餾，收集118-122°C(2mmHg)餾分，得產(chǎn)品為無(wú)色液體，7.8g(理論產(chǎn)量10.96g)，收率 71·2% oLCMSCEI)m/e 200·1(M++H)。1H NMR(CDC13，300MHz)δρρπι5·08-5·10(t，1H)，4·26-4.28(m,2H),4.00-4.01(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.68-3.69(m,1H),2.34-2.37(m,2H), 1.31-1.34(t,3H)〇
[0037] (2)2-氰基-3-(1,3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯的合成例2
[0038] 室溫下向250ml 三口瓶中加入 15.558(137.5111111〇1)氰乙酸乙酯、1.128(3.46111111〇1) 四 丁基溴化銨、17.46g(53.6mmol )Cs2C03，緩慢滴加 9.185g(55mmol )2_溴甲基-1，3-二氧戊 烷。
[0039]滴加完畢后使反應(yīng)體系緩慢升溫至70°C，升溫的同時(shí)攪拌反應(yīng)4h后，之后緩慢升 溫至90°C并攪拌20h。之后，加水50mL溶解后，加入甲基叔丁基醚萃取（100ML*2)依次進(jìn)行有 機(jī)相干燥、過(guò)濾、水栗減壓蒸干后，剩余物用油栗減壓蒸餾，收集118-122 °C (2mmHg)餾分，得 產(chǎn)品7.1g(理論產(chǎn)量 10.96g)無(wú)色液體，收率為etS^ACMSUDm/e 200.1(]?++!〇。1!1 NMR (CDC13,300MHz)5ppm 5.08-5.10(t,1H),4.26-4.28(m,2H),4.00-4.01(m,2H),3.89-3.90 (m，2H)，3·68-3·69(m，1H)，2·34-2·37(m，2H)，1·31-1·34(t，3H)。
[0040] (3)2-氰基-3-(1，3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯的合成例3
[0041 ] 向25〇1111三口瓶中加入15.558(137.5111111〇1)氰乙酸乙酯、5〇11^01^，在冰浴冷卻下 緩慢加入5.5g (137.5mmo 1，60 %氫化鈉。
[0042] 加入氫化鈉之后在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后緩慢升溫至70°C，攪拌反應(yīng)2h后，冷卻至 室溫，緩慢滴加9.185g( 55mmol) 2-溴甲基-1，3-二氧戊烷的DMF溶液30mL，滴加完畢緩慢升 溫至50 °C，攪拌反應(yīng)3h后，緩慢升溫至70 °C后繼續(xù)攪拌20h。冰浴冷卻下，緩慢滴加冰水50mL 使反應(yīng)體系溶解后，加入甲基叔丁基醚萃?。?00ML*2)并依次進(jìn)行有機(jī)相干燥、過(guò)濾、水栗 減壓蒸干后，將剩余物用油栗減壓蒸餾，收集118-122°C(2mmHg)餾分，得到6.8g(理論產(chǎn)量 10 · 96g)無(wú)色液體，收率62 · 1 % dLCMSUI )m/e 200 · 1 (M++H)。1H 匪R(CDC13，300MHz) δ ppm5.08-5.10(t,lH),4.26-4.28(m,2H),4.00-4.01(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.68-3.69 (m，1H)，2·34-2·37(m，2H)，1·31-1·34(t，3H)。
[0043] 步驟(2):制備4-羥基吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0044] (1)4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成例1
[0045] 向250ml三口瓶中加入50mL乙醇、冰浴冷卻下新切的1.15g (50mmol)小鈉塊，在氮 氣保護(hù)下，將其攪拌至小鈉塊全部反應(yīng)后，在室溫下加入2.61g(25mmol)乙酸甲脒并在室溫 下攪拌lh，然后再加入3.99g(20mmol)