吡咯磺酰類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新的吡咯磺酰類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合以及其作為治療劑特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CABs）的用途。
【專利說(shuō)明】
吡咯磺釀?lì)愌苌?、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及一類新的吡咯磺酰類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合 以及其作為治療劑特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CABs)的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 自1988年以來(lái)，以?shī)W美拉唑?yàn)榇淼馁|(zhì)子泵抑制劑通過(guò)抑制胃酸分泌以治療消 化性潰瘍、反流性食管炎和卓_艾綜合癥等在臨床上得到廣泛應(yīng)用。長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)， 現(xiàn)有質(zhì)子泵抑制劑在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)方面還有局限性。如：給藥時(shí)間對(duì)藥效的影響；夜 間酸突破起效慢；酸性條件下不穩(wěn)定(需要配制成腸制劑);對(duì)CYP450酶的依賴性(導(dǎo)致個(gè)體 差異顯著）等。
[0003] 鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)通過(guò)直 接、可逆性的過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)性地抑制H+/K+-ATP酶中的K +而產(chǎn)生作用。與傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑相 t匕，P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH條件下穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下， P-CABs以離子化形式與H +/K+-ATP酶結(jié)合，阻止H+運(yùn)送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH 值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明：P_CABs具備起效迅速，在1小時(shí)內(nèi)就能達(dá)到最大治療效果； 血藥濃度與口服給藥劑量線性相關(guān)，比較容易達(dá)到最佳抑酸效果的優(yōu)勢(shì)。
[0004] 盡管目前已公開(kāi)了一系列鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，但仍需要開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)類型更豐富，新 的可能具有更好的成藥性質(zhì)的化合物，經(jīng)過(guò)不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式（I)所示的結(jié) 構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本申請(qǐng)?zhí)峁┙Y(jié)構(gòu)如式（I)所示的胃酸分泌抑制劑，它的使用方法，如本文下面所 述： 本申請(qǐng)?zhí)峁┑慕Y(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映 異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽： 式中，
X、Y各自獨(dú)立地選自0?3或1 R3選自氫、鹵素、烷基。
[0006] 札選自芳基，雜芳基，其中所述芳基、雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè) 選自氫!、鹵素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、-01?4、-冊(cè)41?5、-(：(0)冊(cè)41? 5、-3(0)|111?4、-(：(0)1?4、-0(：(0)1? 4或-(：(0)0 1?4的取代基所取代。
[0007] 1?4或R 5各自獨(dú)立地選自氧原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所 述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷 基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的 取代基所取代。
[0008] m選自 0、1 或 2。
[0009] 環(huán)A選自芳基，雜芳基，其中所述芳基、雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氫、 鹵素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、竣基、 酰胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0010] Z 選自 0 或 nr3。
[0011] L選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一 個(gè)或多個(gè)選自氫！、鹵素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、烷氧基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0012] R2選自烷氧基、烷基胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、醜基，其中所述燒氧 基、烷基胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；芜x進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氫、鹵 素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、竣基、醜 胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0013] 進(jìn)一步的X、Y選自CR3;R3選自氫、鹵素、烷基。
[0014] 更進(jìn)一步的札選自：
，所 述&任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氫！、鹵素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-〇r4、-nr4r5、-C(0)NR 4R5、--c(o)r4、-〇 以〇)心或-c(o) 〇 r4的取代基所取代。
[0015] &或1?5各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所 述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷 基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的 取代基所取代。
[0016] m 選自 0、1 或 2。
[0017] 更進(jìn)一步的環(huán)A選自苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)，其中所述苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)任選進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)選自氫！、鹵素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳 基、雜芳基、烷氧基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0018] 更進(jìn)一步的，上述所述化合物選自：
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，所述藥物組合物含有有效量的通式（I)所示的化合物 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥 學(xué)上可接受的鹽和藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0019] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映 異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在制 備胃酸分泌抑制劑中的用途。
[0020] 本發(fā)明另一方面涉及一種抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給予需要治療的患者 有效劑量的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物。
[0021] 本發(fā)明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì) 映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在 制備H +/K+-腺苷三磷酸酶（H+/K+-ATPaSe)抑制劑中的用途。
[0022] 本發(fā)明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì) 映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在 制備鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CABs)中的用途。
[0023] 本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防消化性潰瘍，卓-艾綜合癥、胃炎、糜爛性食管炎、反 流性食管炎、癥狀性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽門螺旋桿菌感染、 胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾體抗炎藥引起的潰瘍或手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸過(guò)多或潰瘍的藥 物中的用途；或者在制備抑制用于消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應(yīng)激 造成的上消化道出血的藥物中的方法。其中消化性潰瘍選自胃潰瘍、十二指腸潰瘍或吻合 口潰瘍；所述的癥狀性胃食管反流疾病選自非糜爛性的反流性疾病或無(wú)食管炎的胃食管反 流疾病的方法。
[0024] 發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明 除非有相反陳述，下列用在說(shuō)明書和權(quán)利要求中的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。
[0025] "烷基"指飽和的脂族烴基團(tuán)。包括1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含 有1至6個(gè)碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2_丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁 基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選的基團(tuán)為：鹵素、 c2-c6烯基、C 6-Ci。芳基、C 5-Ci。雜芳基、鹵代C「C6烷基、4至8元雜脂環(huán)基、羥基、C「C6烷氧 基、QrQ。芳氧基。
[0026] "環(huán)烷基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠和環(huán)或多環(huán)稠和環(huán) ("稠和"環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與系統(tǒng)中的其它環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子）基團(tuán)，其中 一個(gè)或多個(gè)環(huán)具有完全連接的電子系統(tǒng)，環(huán)烷基的實(shí)例（不局限于）為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊 烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。環(huán)烷基為可取代的和為取代的。 當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)各自選自以下的基團(tuán)，包括：氫、羥基、巰基、氧代、 低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基、低級(jí)鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低級(jí)鹵 代烷基、低級(jí)輕烷基、低級(jí)環(huán)烷基亞烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基亞燒、芳基、雜芳基、烷氧基撰基、氨 1 基、烷基氨基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；?、烷基磺?；?基、芳基磺?；被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
[0027] "芳基"表示6至14個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的電 子系統(tǒng)。"芳基"包括： 六元的碳芳香環(huán)，如，苯； 雙環(huán)，其中至少有一個(gè)環(huán)是碳芳香環(huán)，如，萘，茚和1，2，3，4-四氫喹啉；以及 三環(huán)，其中至少有一個(gè)環(huán)是碳芳香環(huán)，如，芴。
[0028] 例如，芳基包括含六元的碳芳香環(huán)并一個(gè)六元雜環(huán)，這個(gè)雜環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)選 自氮、氧和硫的雜原子，條件是連接點(diǎn)在碳芳香環(huán)上。但是，芳基不包含、也不通過(guò)任何方式 與下面分別定義的雜環(huán)芳基重疊。因此，在此定義，如果一個(gè)或多個(gè)碳芳香環(huán)與一個(gè)雜芳香 環(huán)并環(huán)，由此產(chǎn)生的環(huán)系統(tǒng)是雜芳基，而不是芳基。芳基的非限制性實(shí)例有苯基、萘基。芳 基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選的基團(tuán)為：氫、羥基、硝基、氰基、氧代、低級(jí) 烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基、低級(jí)鹵代烷氧基、燒硫基、鹵素、低級(jí)鹵代燒 基、低級(jí)輕烷基、低級(jí)環(huán)烷基亞烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基亞燒、芳基、雜芳基、烷氧基撰基、氨 1基、 烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺?；被?芳基磺?；被⑼榛被驶?、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
[0029] "雜芳基"表示5至14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè) 選自N、0或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的電子系統(tǒng)。雜芳基指 的是： 5-8元的單環(huán)芳烴，含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子，如1-4個(gè)雜原子，在一些實(shí) 施方案中，1-3個(gè)雜原子，環(huán)上其他原子是碳原子； 8-12元的雙環(huán)芳烴，含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子，如1-4個(gè)雜原子，在一些實(shí) 施方案中，1-3個(gè)雜原子，環(huán)上其他原子是碳原子；其中至少有一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)；以及 1卜14兀的三環(huán)芳經(jīng)，含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子，如1-4個(gè)雜原子，在一些 實(shí)施方案中，1-3個(gè)雜原子，環(huán)上其他原子是碳原子；其中至少有一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。
[0030] 例如，雜芳基包括一個(gè)5-6元的雜芳香環(huán)并一個(gè)5-6元的環(huán)烷基。對(duì)于這樣的雙 環(huán)并起來(lái)的雜芳基，其中只有一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，連接位點(diǎn)在雜芳香環(huán)上。
[0031] 當(dāng)雜芳基上的硫原子和氧原子總數(shù)超過(guò)1時(shí)，這些雜原子不會(huì)一一相鄰。在一些 實(shí)施方案中，硫原子和氧原子在雜芳基中的總數(shù)不超過(guò)2。在一些實(shí)施方案中，硫原子和氧 原子在雜芳基中的總數(shù)不超過(guò)1。
[0032] 雜芳基的例子，包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、 嘧陡、吡陡、吡啶酮、咪陡、吡嗪、噠嗪、吲哚、氮雜吲哚、苯并咪唑、苯并三氮唑、吲哚啉、剛哚 酮、喹啉、異喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此類基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)施例為吡咯基、批 唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑。雜芳 基中的一個(gè)或全部氫原子可被下列基團(tuán)取代：氫、羥基、硝基、氰基、氧代、低級(jí)烷基、低級(jí)烷 氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基、低級(jí)鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)羥烷 基、低級(jí)環(huán)烷基亞烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基亞燒、芳基、雜芳基、烷氧基撰基、氨 1基、烷基氣基、燒 基磺?；⒎蓟酋；?、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺?；被?、芳基磺?；?基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
[0033] "雜環(huán)烷基"表示單環(huán)或稠和環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5到9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩 個(gè)環(huán)原子是選自N、0或S (0)p (其中p是0至2的整數(shù)）的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些 環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的n電子系統(tǒng)。未取代的雜脂環(huán) 基的非限制性實(shí)例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪子基 等。雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更為優(yōu)選 為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，所述的取代基選自：氫、羥基、巰基、氧代、 低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基、低級(jí)鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低級(jí)鹵 代烷基、低級(jí)輕烷基、低級(jí)環(huán)烷基亞烷基、低級(jí)雜脂環(huán)基亞燒、芳基、雜芳基、烷氧基撰基、氨 1 基、烷基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；?、烷基磺?；?基、芳基磺?；被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另 外指出。雜脂環(huán)基的實(shí)例包括但不限于，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基， 六氫氮雜草基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，異噁唑烷基， 四氫吡喃基，硫代嗎琳基，奎寧環(huán)基和咪唑啉基，各基團(tuán)如前所述，實(shí)例還可以是雙環(huán)的，諸 如，例如，3,8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷、2, 5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷或八氫-吡嗪 并[2,1-c] [1，4]噁嗪。其雜脂環(huán)基（和衍生物）包括其離子形式。
[0034] "烷氧基"表示-0-(未取代的烷基）和-0 (未取代的環(huán)烷基)。代表性的實(shí)例包 括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
[0035] "羥基"表示-OH基團(tuán)。
[0036] "鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯。
[0037] "鹵代烷基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級(jí)烷基，它被一個(gè)或多個(gè)相同或不同 的鹵原子取代，例如 _CH2C1、_CF3、_CC13、_CH2CF 3、_CH2CC13等。
[0038] "氰基"表示_CN基團(tuán)。
[0039] "氨基"表示_NH2基團(tuán)。
[0040] 所謂"任選地"的意思是指后續(xù)描述的事件或情形可能會(huì)也可能不會(huì)發(fā)生，并且該 描述包括事物或情形可能會(huì)也可能不會(huì)發(fā)生，并且該描述包括事物或情形發(fā)生和不發(fā)生兩 種情況。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，"被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代"是指在指定的原子或基團(tuán)中的一 個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氫原子分別被指定范圍的基團(tuán)中選出的相同或不同的基團(tuán)替換。
[0042] "藥學(xué)上可接受的鹽"表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類 鹽包括： (1)與酸成鹽，通過(guò)母體化合物的游離堿與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得，無(wú)機(jī)酸包括鹽 酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機(jī)酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、 草酸、（D)或（L)蘋果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基苯甲酸、Y-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二 甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、 扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
[0043] (2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)堿配位化合所生 成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
[0044] "藥物組合物"指將本發(fā)明中的化合物中的一個(gè)或多個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、水合物或前藥與別的化學(xué)成分，例如藥學(xué)上可接受的載體，混合。藥物組合物的目 的是促進(jìn)給藥給動(dòng)物的過(guò)程。
[0045] "藥用載體"指的是對(duì)有機(jī)體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化合物的生物 活性和性質(zhì)的藥物組合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如乳 糖、甘露醇等)、淀粉、環(huán)糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合 物、凝膠、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氫化蓖麻油或多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻 油、玉米油、花生油等。
[0046] 前述的藥物組合物中，除了包括藥學(xué)上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑）學(xué) 上常用的輔劑，例如：抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質(zhì)劑、調(diào)色劑、增溶劑、增稠劑、表 面活性劑、絡(luò)合劑、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質(zhì)、微量元素、甜味劑、色素、香 精或它們的結(jié)合等。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范 圍。
[0048] 實(shí)施例1: 1- (5- (2-氟苯）-1- ((3- (3-甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-1H-吡咯-3-基）-N-甲 基甲胺（EXP 1)的制備
1) 1-(3_甲氧基丙氧基）-硝基苯(化合物2)的制備 將3-硝基苯酉分(化合物1，1. Og，7. 19 mmol),碳酸鉀（2.9 g，21. 6 mmol)和1-溴-3-甲 氧基丙烷（1.65 g，10.79)溶解在無(wú)水DMF (20 mL)中，在90°C攪拌過(guò)夜，加水（50 mL)，并 用乙酸乙酯萃取（50 mLx3).合并有機(jī)相干燥，濃縮，得黃色固體1-(3_甲氧基丙氧基）-硝 基苯(化合物2,1. 5 g，收率100%)。
[0049] ) 1_(3_甲氧基丙氧基）_苯胺(化合物3)的制備 1-(3-甲氧基丙氧基）-硝基苯(化合物2,1.0 g，4. 74 mmol),Raney Ni( 100 mg)溶解 于無(wú)水甲醇（20mL)溶液中，在氫氣氛、室溫條件攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾液旋干得固體l-(3-甲 氧基丙氧基）-苯胺(化合物3,0. 80g，91% yield)。
[0050] ) 1-(3_甲氧基丙氧基）_苯磺酰氯(化合物4)的制備 在〇°C下，分批將亞硝酸鈉 （571 mg，8.29 mmol)加到1-(3_甲氧基丙氧基）-苯胺(化 合物3，L0 g，5.52 mmol)的乙酸（10mL)和鹽酸水溶液（2N，10mL)中。加料結(jié)束，在0°C 攪拌25 min,得溶液I。在0°C下，將氯化亞銅（190 mg, 1.1 mmol)加到二氧化硫的乙酸溶 液中（10mL，2N)得溶液II。在0°C下，把溶液I滴加到溶液II中，滴加結(jié)束，自然升溫至室 溫，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用乙酸乙酯萃?。?50 mLx3)，合并有機(jī)相干燥，濃縮，柱層析（石油醚： 乙酸乙酯=20:1)得黃色油狀物1-(3-甲氧基丙氧基）-苯磺酰氯(化合物4,800 mg，收率 55%)。
[0051] )5_ (2-氟苯）-1- ((3- (3-甲氧基丙氧基）苯基）磺?；?1H-吡咯-3-甲醛(化 合物5)的制備 在 0°C下，將 t-Bu0K (233 mg，2.08 mmol)加到 5-(2_ 氟苯）-lH-吡咯-3-甲醛（200 mg, 1.04 mmol)的無(wú)水THF (5 mL)溶液中，在0°C攪拌反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束，分別加入 15-(^〇￥11-5 (542 11^，2.08 1111]1〇1)和1-(3-甲氧基丙氧基）-苯磺酰氯(化合物4,412 11^， 2. 08 mmol)。加料結(jié)束后，自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)90 min。反應(yīng)結(jié)束后用冰水（50g)淬 滅并用乙酸乙酯萃?。?0 mLx3)。合并有機(jī)相干燥，濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=8:1) 得黃色固體5-(2_氟苯）-1-((3-(3_甲氧基丙氧基）苯基）磺?；?lH-吡咯-3-甲醛 (260 mg,收率 60%)。
[0052] ) 1-(5-(2_氟苯）-1-((3-(3_甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-lH_吡 咯-3-基）-N-甲基甲胺（EXP 1)的制備 將5- (2-氟苯）-1- ((3- (3-甲氧基丙氧基）苯基）磺?；?1H-吡咯-3-甲醛(化合 物5,500 mg, 1.19 mmol),乙酸（144 mg, 2. 39 mmol),甲胺醇溶液（1 mL)溶于無(wú)水甲醇 3mL 中，室溫?cái)嚢?4h。加 NaBH3CN (212 mg, 3. 59 mmol)。攪拌 60min。加冰水（30 g)淬滅 反應(yīng)，用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合并有機(jī)相干燥，濃縮，柱層析得白色固體1-(5-(2_氟 苯）-1-((3-(3_甲氧基丙氧基）苯基）磺?；?lH-吡咯-3-基）-N-甲基甲胺（EXP 1， 100 mg, 20%)。
[0053] HPLC:99.4%; MS (ESI) m/z: [M+H]+=433.0; 'H-NMR (400 MHz, DMS〇-^) 8： 8. 72(s, 1H), 7. 78(d, 1H), 7. 46-7. 55 (m, 2H), 7. 21-7. 32 (m, 3H), 6. 85-7. 11 (m, 2H), 6. 83-6. 85 (m, 1H), 6. 44(d, 1H), 3. 95-4. 02 (m, 4H), 3. 47 (t, 2H), 3. 32(s, 3H), 2.52 (m, 3H), 1.94 (t, 2H) ppm〇
[0054] 實(shí)施例2:1-(3-(3-((2-(2-氟苯）-4-((甲胺基）甲基）-111-吡咯-1-基）磺酰 基）苯氧基）批咯烷-1-基）乙基-1-酮（EXP 2)的制備
參照化合物1的制備方法，獲得白色固體化合物1-(3-(3-((2-(2_氟苯）-4-((甲胺 基）甲基）_1H-吡咯-1-基）磺?；┍窖趸┻量┩?1-基）乙基-1-酮（EXP 2)，收 率 65%。HPLC:94.8%; MS (ESI) m/z: [M+H]+=472.1; 4-匪1? (400 MHz, DMSO-必） 8. 75(s, 1H), 7. 78(s, 1H), 7. 48-7. 53 (m, 2H), 7. 35 (t, 1H), 7. 22-7. 25 (m, 2H), 7. 04-7. 09 (m, 2H), 6. 86-6. 88 (m, 1H), 6. 45 (d, 1H), 4. 77-4. 79 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3. 39-3. 64 (m, 4H), 2.55 (d, 3H), 1.86-2. 09 (m, 4H) ppm。
[0055] 測(cè)試?yán)?H+/K+_ATPase生物學(xué)評(píng)價(jià) 下面的體外篩選試驗(yàn)是用來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)于H+/K+-ATPaSe酶活性抑制作用的。 [0056] 實(shí)驗(yàn)材料和儀器： 1) 兔胃粘膜微粒體(富含H+/K+-ATPaSe，自提） 2) 5-三磷酸腺苷 ATP (Sigma-Aldrich，貨號(hào)：A2383) 3) 孔雀石綠(百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司，貨號(hào)：913120) 4) 鑰酸銨(百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司，貨號(hào)：128321) 5) 纈氨霉素(百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司，貨號(hào)：227304) 實(shí)驗(yàn)步驟： 試劑準(zhǔn)備： 1) 化合物用DMS0溶解配制成合適的濃度； 2) 緩沖液：50 mmol/L HEPEs-Tris，pH=6. 5, 5 mmol/L 氯化緩，10 u mol/L 纟顏氨霉 素； 3) 緩沖液：50 mmol/L HEPEs-Tris，pH=6. 5, 5 mmol/L氯化緩，10 u mol/L 纟顏氨霉素， 5 mmol/L氯化鉀； 4) ATP :用緩沖液1稀釋ATP至5mM ; 5) 孔雀石綠溶液：0? 12%孔雀石綠溶于2. 5 mol/L硫酸，7. 5%(V/V)鑰酸銨和11% Tween 20 (V/V)使用時(shí)按100:25:2比例混合； 6) 兔胃黏膜微粒體(富含H+/K+-ATPase)，提取方法為蔗糖梯度離心：把兔胃用分別自 來(lái)水，3M NaCl溶液洗凈，然后用濾紙除去表面水分。加入預(yù)冷的勻漿緩沖液（4ml/g組織)， 于組織勻楽機(jī)中勻楽2-5min。勻楽后，如果有較大的組織顆粒，可離心（600g, 10min)去 除，然后將上清移至干凈的離心管中20000g離心30 min后，然后將上清移至干凈的離心 管中，進(jìn)一步離心，l〇〇〇〇〇g離心90min，收集沉淀；利用勻漿液懸浮沉淀，吹散均勻，利用 Bradford法測(cè)蛋白濃度，調(diào)整濃度為10mg/ml ;等比例加入7. 5% Ficoll分層液，100000g 離心 60min 后，將中層（H+/K+_ATPase enriched gastric membranes)收集于潔凈離心 管中，利用勻漿液4-5倍稀釋，繼續(xù)100 000 g離心90 min，收集沉淀；利用勻漿液懸 浮沉淀，玻璃勻漿器勻漿均勻，利用Bradford法測(cè)蛋白濃度，調(diào)整濃度22. 5 mg/ml。凍 于-80° C備用。
[0057] 實(shí)驗(yàn)過(guò)程： 向45 iiL緩沖液2中加入5 iiL的胃粘膜微粒體（H+/K+-ATPaSe)，再加入5iiL的化合 物溶液，然后加入5iiL 5mM的ATP啟動(dòng)反應(yīng)，在37°C預(yù)反應(yīng)30min。加入15 iiL孔雀石綠 溶液終止反應(yīng)，室溫平衡20min，在620nm處讀吸收光值。
[0058] 同時(shí)，進(jìn)行相同體積，不加氯化鉀的反應(yīng)作為背景，在計(jì)算酶活性時(shí)減去。
[0059] 化合物IC5。值通過(guò)不同濃度下的抑制率計(jì)算得到。
[0060] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：化合物1(：5。值 本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)如式I所示化合物對(duì)H+/K+-ATPaSe活性的半數(shù)抑制濃度（IC 5。）
+++ 表不 IC5CI〈100nM; ++ 表不范圍 0? 1~1 u M; + 表不范圍 1~5 u M 己經(jīng)通過(guò)舉例說(shuō)明和實(shí)施例的方式比較詳細(xì)地描述了上述發(fā)明，以用于闡述和理解的 目的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可以在后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和改進(jìn)。 因此，應(yīng)該理解上述說(shuō)明意在是舉例說(shuō)明性的而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)該 參考上述說(shuō)明書而確定，而應(yīng)該參考下列后附的權(quán)利要求以及由權(quán)利要求授權(quán)的等價(jià)物的 全部范圍而確定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非 對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽： 式4X、Y各自獨(dú)立地選自CRs或N ; Rs選自氨、因素、烷基； Ri選自芳基，雜芳基，其中所述芳基、雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氨、因素、 氯基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR4、-NR4R5、-C(O) NR4R5、-S (0) mR4、-C (0) R4、-0 C (0) Ra或-C (0) 0 R 4的取代基所取代； Ra或Rs各自獨(dú)立地選自氨原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述焼 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自因素、氯基、居基、氨基、烷基、 因代烷基、居烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的取 代基所取代； m選自0、1或2 ; 環(huán)A選自芳基，雜芳基，其中所述芳基、雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氨、因素、 氯基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、駿基、醜胺基 或駿酸醋基的取代基所取代； Z選自0或NRs; L選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或 多個(gè)選自氨、因素、氛基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、焼 氧基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的取代基所取代； Rz選自烷氧基、烷基胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、醜基，其中所述烷氧基、焼 基胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、醜基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氨、因素、氯 基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、駿基、醜胺基或 駿酸醋基的取代基所取代。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y選自CRs; Rs選自氨、因素、烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1~2的式（I)化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，Ri選自：巧述Ri任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氨、因素、氯 基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR4、-NR4R5、-C(O) NR4R5、-S (0) mR4、-C (0) R4、-0 C (0) Ra或-C (0) 0 R 4的取代基所取代； Ra或Rs各自獨(dú)立地選自氨原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述焼 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自因素、氯基、居基、氨基、烷基、 因代烷基、居烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的取 代基所取代； m選自0、1或2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3的式（I)化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A選自苯環(huán)、化巧環(huán)、喔 吩環(huán)，其中所述苯環(huán)、化巧環(huán)、喔吩環(huán)任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氨、因素、氯基、居基、焼 基、因代烷基、居烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的 取代基所取代。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4的式（I)化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自：O6. -種藥用組合物，所述藥物組合物含有有效量的權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的通式 (I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其 混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽和藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。7. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其為胃酸分泌抑制劑。8. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其為制備H7K+-ATPase抑制劑中的用途。9. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其為制備鐘離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CABs)中的用途。10. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其為治療或預(yù)防消化性潰瘍、卓-艾綜合癥、胃炎、 糜爛性食管炎、反流性食管炎、癥狀性胃食管反流疾病、己雷特食管炎、功能性消化不良、幽 口螺旋桿菌感染、胃癌、胃MLT淋己瘤、非醬體抗炎藥引起的潰瘍或手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的胃 酸過(guò)多或潰瘍的藥物中的用途；或者在制備抑制用于消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性 胃炎或侵入性應(yīng)激造成的上消化道出血的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK105985278SQ201510040549
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日
【發(fā)明人】秦引林, 蘇梅, 金秋, 陳濤, 蔣建華
【申請(qǐng)人】江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司, 南京柯菲平盛輝制藥有限公司