一種泰地唑胺的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種泰地唑胺的制備方法，包括2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)與(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(III)在金屬鈀催化劑、堿存在下在極性溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成泰地唑胺；反應(yīng)式見以下：本發(fā)明產(chǎn)率較現(xiàn)有技術(shù)有大幅度提高，高達(dá)80％～91％；此外，反應(yīng)條件溫和、操作簡便、所用試劑價廉易得，既適合于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種泰地唑胺的制備工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，具體地涉及新一代噁唑烷酮類抗菌藥物一泰地唑 胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰地唑胺磷酸酯是由卡比斯特公司研制開發(fā)的新一代噁唑烷酮類抗菌藥物，用于 治療成人急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染，美國FDA與2014年6月20日批準(zhǔn)上市，商品 名為Sivextro。泰地唑胺磷酸酯是第二代噁唑烷酮類抗菌藥，也是自全人工合成噁唑烷酮 類抗菌藥一利奈唑胺上市后十幾年來批準(zhǔn)的首個該類抗菌藥；其分子式為C17H16FN606P， CAS 登記號：856867-55-5。
[0003] 泰地唑胺磷酸酯（Tedizolid Phosphate)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 泰地唑胺磷酸酯是一種前藥，在體內(nèi)被磷酸酶迅速水解產(chǎn)生具有抗菌活性的泰地 唑胺，后者能與細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵細(xì)胞器一一核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì) 的合成，產(chǎn)生抗菌效力。泰地唑胺磷酸酯是首個獲批的第二代噁唑烷酮類抗生素，與第一代 產(chǎn)品利奈唑胺相比，其在體外抑菌活性強(qiáng)2~8倍，安全性也有一定提高。
[0006] 泰地唑胺（I)，化學(xué)名（5R) -3- (3-氟-4- (6- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡 啶-3-基）苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，是泰地唑胺磷酸酯的活性形式，也是其合成過 程中的重要中間體，結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
[0008] 報(bào)道的泰地唑胺合成路線主要有以下兩種：
[0009] 1)、中國專利ZL200480037612. 2提供的合成路線：以（5R) -3- (4-三丁基錫 基-3-氟苯基）_5_羥甲基噁唑烷-2-酮與5-溴-2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶在無水 LiCl、N-甲基吡咯烷酮存在下經(jīng)Pd(PPh 3)2Cl2催化生成泰地唑胺；后處理經(jīng)柱層析得泰地 唑胺，收率26% ;見路線1 :
[0010]
[0011] 該方法中使用的有機(jī)錫試劑對環(huán)境危害較大，而且采用硅膠柱進(jìn)行純化，收率低， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 2)、美國專利US20100093669A1提供的合成路線，首先將5-溴-2-(2-甲基四 唑-5-基）吡啶與3-氟-4硼酸苯基氨基甲酸芐酯偶聯(lián)得到中間體IV，中間體IV再與R- 丁 酸縮水甘油酯（(R)-Glycidyl butyrate)在六甲基二娃基氨基鋰作用下環(huán)合生成泰地挫 胺，兩步收率74% ;見路線2 :
[0014] 該方法的偶聯(lián)反應(yīng)采用價格較昂貴的Pd2(dba)3S催化劑，且使用了對氧特別敏 感的三環(huán)己基膦作為配體，因此，反應(yīng)的試劑成本高、反應(yīng)條件苛刻，從而不利于工業(yè)化放 大。
[0015] 3)、專利US20100069441采用與本發(fā)明類似的方法，吡啶硼酸酯V和溴苯VI進(jìn)行 偶聯(lián)得到化合物VII，以碳酸鉀為堿，PdCl2(dppf)DCM為催化劑，二氧六環(huán)為溶劑，收率僅為 33%，見路線3 :
[0017] 本發(fā)明要解決的問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，突破國外公司的技術(shù)壁皇，提供一 種改進(jìn)的泰地唑胺的制備方法或稱之為制備工藝，其反應(yīng)條件溫和、操作簡便、所用試劑價 廉易得、收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明提供了一種泰地唑胺的制備方法，包括2_(2_甲基-2H-四 唑-5-基）-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基）吡啶（II)與（5R)-3-(4-溴-3-氟 苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮（III)在金屬鈀催化劑、堿存在下在極性溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反 應(yīng)生成泰地唑胺；反應(yīng)式見以下：
[0020] 在一種實(shí)施方式中，所述金屬鈀催化劑選自Pd (PPh3) 4、PdCl2 (dppf) DCM、 Pd (CH3C00) 2，較優(yōu)為 Pd (PPh3) 4。
[0021 ] 在一種實(shí)施方式中，所述堿選自K2C03、CH3C00K，較優(yōu)選為K 2C03。
[0022] 在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，2-(2_甲基-2H-四唑-5-基）-5-(4,4,5,5_四甲 基-1，3-二氧硼烷-2-基）吡啶（II)與（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮 (III)的投料比為1:1~1:2,較優(yōu)為1:1。
[0023] 在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述金屬鈀催化劑用量為5~lOmol %，較優(yōu)為5mol %。
[0024] 在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述堿用量為反應(yīng)底物2_(2_甲基-2H-四 唑-5-基）-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基）吡啶（II)的1.5~3. 5倍當(dāng)量， 優(yōu)選為2-3倍當(dāng)量，更優(yōu)選為3倍當(dāng)量。
[0025] 在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述極性溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、N，N_二甲基甲酰胺 (簡稱DMF)、水中的一種或幾種；優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)/水的混合溶劑；更優(yōu)選1，4-二氧 六環(huán)：水=5:1的混合溶劑。
[0026] 至于反應(yīng)溫度，本領(lǐng)域技術(shù)人員都認(rèn)識到適當(dāng)?shù)募訜崮軌虼龠M(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，而溫 度過高會導(dǎo)致副反應(yīng)。反應(yīng)溫度可以在50~120°C之間選擇，但80~100°C是最為優(yōu)選的 溫度范圍。
[0027] 對于本發(fā)明中反應(yīng)時間，本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員可以通過薄層層析、氣相或液相檢 測反應(yīng)情況，容易把握。
[0028] 本發(fā)明產(chǎn)率達(dá)80%以上。
[0029] 本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)勢在于：本發(fā)明廣率$父現(xiàn)有技術(shù)有大幅度提尚，尚達(dá)80 %~ 91 %，例如，現(xiàn)有技術(shù)中的路線1收率僅為26%，路線2兩步收率為74%。此外，反應(yīng)條件溫 和、操作簡便、所用試劑價廉易得，既適合于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0030] 以下通過實(shí)施例以進(jìn)一步闡明本發(fā)明；應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所 建議的條件。在下述制備實(shí)施例中，核磁共振由Bruker AV III 400型核磁共振儀測定，TMS 為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移單位為ppm。
[0032] 實(shí)施例1.泰地唑胺的制備
[0034] 向25mL三口圓底燒瓶中加入2-(2_甲基-2H-四唑-5-基）-5-(4,4,5,5_四甲 基-1，3-二氧硼烷-2-基）吡啶（1. 8g，0. 00627mol)，1，4-二氧六環(huán)：水=5:1混合溶劑 32mL，攪拌，加入（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮（1. 82g，0. 00627mol)， K2C03(2 . 60g，0? 01881mol)，脫氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 Pd(PPh3)4(0. 72g，0? 000627mol)，脫氣 3 次，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱至80°C，反應(yīng)20h，停止反應(yīng)，加入甲醇：水=4:1混合溶劑20mL，攪拌 lh，過濾，濾餅用H 20洗滌，干燥，得青灰色固體2. 48g，上述固體用30mL乙酸乙酯打漿5h， 過濾，干燥，得泰地唑胺2. 1 lg，收率90. 95 %。
[0035] 4 NMR (DMS0-d6) S 8. 93 (s，1H)，8. 23 ~8. 18 (m，2H)，7. 76 ~7. 68 (m，2H)，7. 53 ~ 7.51(dd，lH，J = 1.2,8.4Hz)，5.26 ~5.23(t，lH，J = 5.6Hz)，4.78 ~4.74(m，lH)， 4.47(s，3H)，4.18 ~4.13(m，lH)，3.92 ~3.88(m，lH)，3.74 ~3.68(m，lH)，3.62 ~ 3. 56 (m，1H) 〇
[0036] 實(shí)施例2?.泰地唑胺的制備
[0037] 向25mL三口圓底燒瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-5-(4,4,5,5_四甲 基-1，3-二氧硼燒-2-基）吡啶（lg，0. 00348mol)，1，4-二氧六環(huán)：水=5:1混合溶劑 18mL，攪拌，加入（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮（1. Olg，0? 00522mol)， K2C03(L 44g，0? 0104mol)，脫氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 PdCl2(dppf)DCM(0. 28g，0? 000348mol)，脫 氣3次，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱至80°C，反應(yīng)20h，停止反應(yīng)，加入20mL H20，攪拌lh，過濾，濾餅 用水洗滌，用甲醇：水=4:1混合溶劑20mL打漿3h，過濾，干燥，得泰地唑胺1. 15g，收率 89. 15%〇
[0038] 實(shí)施例3?.泰地唑胺的制備
[0039] 向25mL三口圓底燒瓶中加入2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-5- (4, 4, 5, 5-四 甲基-1,3-二氧硼烷-2-基）吡啶（lg，0.00348mol)，DMF18mL，攪拌，加入 (5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5_ 羥甲基噁唑烷-2-酮（1.01g，0.00348mol)， K2C03(L 44g，0? 0104mol)，脫氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 PdCl2(dppf)DCM(0. 28g，0? 000348mol)，脫 氣3次，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱至100°C，反應(yīng)過夜，停止反應(yīng)，過濾，濾液中加50mL H20，攪拌lh， 過濾，濾餅用H20洗滌，用甲醇：水=4:1混合溶劑20mL打漿3h，過濾，干燥，得泰地唑胺 1. 15g，收率 89. 15%。
[0040] 實(shí)施例4??泰地唑胺的制備
[0041] 向25mL三口圓底燒瓶中加入2-2-(甲基-2H-四唑-5-基）-5-(4,4,5,5_四甲 基-1，3-二氧硼燒-2-基）吡啶（lg，0. 00348mol)，1，4-二氧六環(huán)：水=5:1混合溶劑 18mL，攪拌，加入（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮（1. Olg，0? 00348mol)， CH3C00K(2. 04g，0? 0208mol)，脫氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 Pd(PPh3)4(0. 2g，0? 000174mol)，脫氣 3 次，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱至80°C，反應(yīng)過夜20h，停止反應(yīng)，加甲醇：水=4:1混合溶劑20mL，攪 拌lh，過濾，濾餅用甲醇：水=4:1混合溶劑洗滌，用20mL乙酸乙酯打漿3h，過濾，干燥，得 泰地唑胺1. 16g，收率89. 92%。
[0042] 實(shí)施例5??泰地唑胺的制備
[0043] 向25mL三口圓底燒瓶中加入2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-5- (4, 4, 5, 5-四 甲基-1,3-二氧硼烷-2-基）吡啶（lg，0.00348mol)，DMF 18mL，攪拌，加 入（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5_ 羥甲基噁唑烷-2-酮（1.01g，0.00348mol)， K2C03 (1. 44g，0? 0104mol)，脫氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 Pd(CH3C00)2 (0078g，0? 000348mol)，脫氣 3 次，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱至l〇〇°C，反應(yīng)20h，停止反應(yīng)，過濾，濾液中加入甲醇：水=4:1混合溶 劑50mL，攪拌lh，過濾，濾餅用甲醇：水=4:1混合溶劑洗滌，用20mL乙酸乙酯打漿3h，過 濾，干燥，得泰地唑胺1. 12g，收率86. 82%。
[0044] 實(shí)施例6??泰地唑胺的制備
[0045] 向25mL三口圓底燒瓶中加入2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-5- (4, 4, 5, 5-四 甲基-1，3-二氧硼烷-2-基）吡啶（lg，0? 00348mol)，DMF:水=5:1混合溶劑18mL， 攪拌，加入（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5_羥甲基噁唑烷-2-酮（1. Olg，0. 00348mol)， K2C03 (1. 44g，0? 0104mol)，脫氣，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 Pd (PPh3) 4 (0? 2g，0? 000174mol)，脫氣 3 次， 氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱至l〇〇°C，反應(yīng)20h，，停止反應(yīng)，過濾，濾液中加入甲醇：水=4:1混合溶劑 50mL，攪拌lh，過濾，濾餅用甲醇：水=4:1混合溶劑洗滌，用20mL乙酸乙酯打衆(zhòng)3h，過濾， 干燥，得泰地唑胺1.〇5 8，收率81.40%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰地挫胺的制備方法，包括2-(2-甲基-2H-四挫-5-基）-5-(4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3-二氧棚燒-2-基）化晚（II)與巧時-3-(4-漠-3-氣苯基）-5-徑甲基嗯挫燒-2-酬 (III)在金屬鈕催化劑、堿存在下在極性溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成泰地挫胺；反應(yīng)式見W 下：>2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述金屬鈕催化劑選自PcKP化3)4、 PdClz (dppf) DCM、Pd (CH3COO) 2,較優(yōu)為 Pd 任化3) 4。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述堿選自K2CO3XH3COOK，較優(yōu)選為K2CO3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，2-(2-甲基-2H-四 挫-5-基）-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3-二氧棚燒-2-基）化晚（II)與巧時-3-(4-漠-3-氣 苯基）-5-徑甲基嗯挫燒-2-酬（III)的投料比為1:1~1:2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述金屬鈕催化劑用量為5~IOmol %，較 優(yōu)為5mol%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述堿用量為反應(yīng)底物2-(2-甲基-2H-四 挫-5-基）-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3-二氧棚燒-2-基）化晚（II)的1.5~3. 5倍當(dāng)量。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述極性溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、DMF、水 中的一種或幾種。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述極性溶劑為1，4-二氧六環(huán)/水的混合 溶劑。
【文檔編號】C07D413/14GK105985331SQ201510052385
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月2日
【發(fā)明人】張仕昌, 郝群, 周偉澄
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院