4-取代苯胺喹唑啉類衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類新型4?取代苯胺喹唑啉類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明中的4?取代苯胺喹唑啉類化合物在生物學(xué)測(cè)試中，對(duì)EGFR和VEGFR?2具有良好的抑制活性，并在體外抗人腫瘤細(xì)胞增殖活性試驗(yàn)中顯示出明顯的效果。
【專利說(shuō)明】
4-取代苯胺喹唑啉類衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地涉及4-取代苯胺喹唑啉類衍生物及其制備方 法，并含有這些化合物在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的常見病和多發(fā)病。其癌變的本質(zhì)是基因表達(dá)異常 引起細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖，其中酪氨酸激酶(TKs)起到關(guān)鍵作用。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可以分為受體酪氨酸激酶和非受體酪氨 酸激酶。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為典型的受體酪氨酸激酶，它屬于人表皮生長(zhǎng)因子受體 (HER)家族成員。HER家族成員包括HER1 (EGFR/erbB 1)、HER2 (erbB2)、HER3 (erbB3)和HER4 (erbB4)。此類受體在上皮細(xì)胞腫瘤中高度表達(dá)，在特異性配體的誘導(dǎo)下能夠發(fā)生家族成員 的二聚化，從而激活細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和迀移等生物效應(yīng)。 (Blume-Jensen P等.Nature，2〇01，411(6835):355- 365·)
[0004] 基于失調(diào)的受體酪氨酸激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑 作為潛在抗癌治療劑的開發(fā)是目前抗腫瘤藥的研究熱點(diǎn)。自從1994年Fry等發(fā)現(xiàn)4-苯胺基 喹唑啉(PD 153035)作為EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑以來(lái)，喹唑啉類化合物作為酪氨 酸激酶抑制劑得到了深入的研究(Fry等.Sciencel994，265，1093.)。其中4-取代苯胺喹唑 啉類化合物是喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑中活性較高的一類化合物。靶向EGFR酪氨酸激酶 的4-取代苯胺喹唑啉類上市的小分子藥物有:吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼、埃克替尼、阿 法替尼。雖然單一的EGFR酪氨酸激酶抑制劑具有較好的抗腫瘤活性，但是很容易產(chǎn)生耐藥 性，如Gefitinib的耐藥現(xiàn)象（Kobayashi S等.New England Journal of Medicine，2005， 352(8):786-792.)。所以，多重靶向的酪氨酸激酶抑制劑隨之產(chǎn)生，多靶向機(jī)制藥物簡(jiǎn)化了 治療程序，更好的克服耐藥性，成為了一個(gè)新的研究趨勢(shì)。雙重靶向EGFR和VEGFR(血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體)酪氨酸激酶抑制劑的4-取代苯胺喹唑啉類化合物一方面作用于腫瘤細(xì)胞及 受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞增生；另一方面，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻斷腫瘤血 管生成。所以EGFR/VEGFR-2雙重抑制劑具有更高效的抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長(zhǎng)、增殖的作 用。已經(jīng)上市的EGFR/VEGFR-2雙重抑制劑有：凡德他尼（Vandetanib)，它對(duì)EGFR和VEGFR具 有較好的抑制活性。2005年11月該藥獲得了孤兒藥(用于診斷、預(yù)防或治療致命或非常嚴(yán)重 的罕見疾病的藥物)資格，2011年4月，凡德他尼被FDA批準(zhǔn)作為第一個(gè)晚期(轉(zhuǎn)移性）甲狀腺 髓樣癌的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一類新型4-取代苯胺喹唑啉類衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明中的4-取代苯胺喹唑 啉類化合物在生物學(xué)測(cè)試中，對(duì)EGFR和VEGFR-2具有良好的抑制活性，并在體外抗人腫瘤細(xì) 胞增殖活性試驗(yàn)中顯示出明顯的效果。
[0006] 1.本發(fā)明涉及一種如通式(I)所示的4-取代苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體：
[0008] 其中，R4PR2為相同或者不同的基團(tuán)，分別選自氫、烷氧基(優(yōu)選甲氧基），或 者&~〇5(優(yōu)選CpCs)烷氧基取代的&~〇5(優(yōu)選CpCs)烷氧基;或者RKR2)為氨基或取代 氨基取代的&~〇5(優(yōu)選&~(： 3)烷氧基;其中，取代氨基上的取代基可與所述氨基氮原子一 起環(huán)合成為4~9元飽和雜環(huán)，所述的飽和雜環(huán)可額外含有1~2個(gè)雜原子，雜原子為氮、氧或 硫(優(yōu)選氮或氧），若額外含有氮原子，則所述氮原子上無(wú)取代或由(^~〇5(優(yōu)選&~(： 3)烷基 (優(yōu)選甲基)取代;或者Ri(R2)為4~9元飽和雜環(huán)取代的CpCd優(yōu)選CpCs)烷氧基，其中飽 和雜環(huán)通過(guò)碳原子與(^~〇5(優(yōu)選&~(： 3)烷氧基連接，所述的飽和雜環(huán)中含有1~2個(gè)雜原 子，雜原子為氮、氧或硫，若包含氮原子，則所述氮原子上無(wú)取代或由&~〇5(優(yōu)選&~(： 3)烷 基(優(yōu)選甲基)取代；
[0009] R3和R4獨(dú)立地為氫、&~(：3烷基、&~(： 3烷氧基、鹵素或氰基；
[0010] R5為氫、α~(：3烷基、&~C3烷氧基、鹵素或氰基；
[0011 ] R6、R7、Rs和R9獨(dú)立地為氫、&~C3烷基、&~C 3烷氧基、鹵素或氰基；
[0012] L為-NHC0-、-C0NH-或-NHC0NH-;
[0013] R1Q為取代或未取代的烷基（優(yōu)選(^~〇5烷基）、取代或未取代的C3~C8環(huán)烷 基、取代或未取代的〇5~&4芳基(優(yōu)選C6~C1Q芳基，如苯基或萘基）、取代或未取代的C 3~C9 雜芳基;所述取代的烷基中的取代基為4~6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基的雜原子數(shù)為1 ~4個(gè)，雜原子為氮、氧或硫;所述取代的環(huán)烷基中的取代基為&~(： 3烷基、&~(：3烷氧基或 鹵素;所述取代的芳基或取代的雜芳基中的取代基為Ci~C 3烷基、&~(：3的鹵代烷基(如三 氟甲基）、&~(：3烷氧基、C 2~C3烯基、C2~C3炔基、鹵素或氰基中的一種或多種，每種取代基 數(shù)目為0、1或多個(gè)，取代位置為芳基或雜芳基上任意可取代的位置，所述雜芳基中的雜原子 為氮、氧或硫，雜原子數(shù)為1~5個(gè)；
[0014] 或者當(dāng)L為-⑶NH-時(shí)，R1Q為與L中氮原子相連的含有CpCK優(yōu)選CpCs)的羧酸形 成的酯，所述的羧酸酯為含有Ci~C 6的醇形成的酯；
[0015] 本發(fā)明中，所述的4-取代苯胺喹唑啉類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為上述4-取代 苯胺喹唑啉類化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。
[0016] 本發(fā)明中的式I化合物的結(jié)晶形式可以為多晶型，這些結(jié)晶形式包含在本發(fā)明中。 此外，本發(fā)明中的式I化合物也可以和溶劑形成溶劑合物，如和水形成水合物，或者與有機(jī) 溶劑形成有機(jī)溶劑合物，這些水合物和有機(jī)溶劑合物也被包含在本發(fā)明中。
[0017] 本發(fā)明的化合物可能包含不對(duì)稱碳原子，尤其是手性碳原子，因此而產(chǎn)生的立體 異構(gòu)體均被視為本發(fā)明的一部分。
[0018] 本發(fā)明中的化合物I可按下述任一方法制備：
[0019] ( -）以下是本發(fā)明化合物的制備方法之一，各基團(tuán)定義同前述化合物I中所述，但 Ri為氫、Ci~C3烷氧基(優(yōu)選甲氧基），或者Ci~C6(優(yōu)選Ci~C3)烷氧基取代的Ci~C 6(優(yōu)選Ci ~C3)烷氧基，其中起始化合物II可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制得，式中R為取代氨基取代的(^~(：6烷 基，其中，取代氨基上的取代基可與所述氨基氮原子一起環(huán)合成為4~9元飽和雜環(huán)，所述的 飽和雜環(huán)可額外含有1~2個(gè)雜原子，雜原子為氮、氧或硫(優(yōu)選氮或氧），若額外含有氮原 子，則所述氮原子上無(wú)取代或由優(yōu)選心~(： 3)烷基（優(yōu)選甲基）取代；將化合物II和 RC1在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)即可，所述反應(yīng)的方法和條件均為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。
[0021](二)在酸性條件下，喹唑啉母核（III)和取代的苯酰胺或者苯脲(IV)反應(yīng)制得通 式I化合物，合成路線如下：
[0023]其中)(代表C1或階;!^~!^的定義如前所述，所述的反應(yīng)方法和條件均為此類反應(yīng) 的常規(guī)方法和條件，化合物III和IV可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制得。由III和IV制備I的特征在于，酸 性條件為反應(yīng)體系PH 2~6;溶劑選自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六 環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈的一種或多種;除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明所用試劑和原料均市售 可得。
[0024]本發(fā)明還涉及上述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異 構(gòu)體在制備預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物特別是人的與蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)或異常 血管新生相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。所述的疾病包括但不限于腫瘤、糖尿病、自身免疫性 疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性黃斑退化、動(dòng)脈硬化癥或炎癥。
[0025] 本發(fā)明中，所述的4-取代苯胺喹唑啉類化合物在生物學(xué)測(cè)試中，對(duì)EGFR和VEGFR-2 具有良好的抑制活性，并在體外抗人腫瘤細(xì)胞增殖活性試驗(yàn)中顯示出明顯的效果。
[0026]本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于:本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類如式I所示的4-取代苯胺喹唑啉 類化合物，其具備較強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，對(duì)于與多種疾病相關(guān)的蛋白激酶EGFR和 VEGFR-2具有較強(qiáng)的抑制活性。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
[0028]第一部分化學(xué)實(shí)施例
[0029]實(shí)施例1 N-(4_硝基苯基)苯甲酰胺
[0030] 在冰浴，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-硝基苯胺(2 .Ommol，276mg)，碳酸鉀(2.4mmol，331mg)和 無(wú)水THF 10ml加入50ml兩口瓶中，然后緩慢滴加苯甲酰氯(0.28ml，2.4mmol)，滴加完畢后， 室溫反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加10 %稀鹽酸（10ml )，攪拌，析出大量黃色固體，靜置，抽濾，加 水洗滌濾餅，干燥得黃色固體407mg，即為N-( 4-硝基苯基)苯甲酰胺，收率84 %。
[0031]以相應(yīng)的取代苯甲酰氯代替苯甲酰氯，采用相同的方法制備:N-(4-硝基苯基)-2-氯苯甲酰胺，黃色固體，收率97.6% ;N-(4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺，黃色固體，收率98% ; N-(4-硝基苯基)-4-氯苯甲酰胺，黃色固體，收率77.7% ;N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰 胺，黃色固體，收率67 % ; N-( 4-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，黃色固體，收率88.9 %。
[0032]實(shí)施例2 N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺
[0033]將N_(4_硝基苯基）苯甲醜胺（1 · 5mmol，363mg)，梓粉（7 · 5mmol，488mg)和11ml 甲 醇/水(V/V = 10/1)的混合溶劑加入50ml反應(yīng)瓶中，然后緩慢滴加冰醋酸（15mmol，0.9ml)， 滴加完畢后，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)完全后，抽濾，加少量甲醇洗滌，然后將濾液濃縮。粗品用 甲醇水重結(jié)晶，干燥得黃色固體261mg，即為N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，收率72%。
[0034]以N-(4_硝基苯基)-2_氯苯甲酰胺代替N-(4_硝基苯基）苯甲酰胺，采用相同的方 法制備N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺，黃色固體，收率80 % ;以N-(4-硝基苯基)-3-氯苯甲 酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺， 黃色固體，收率67.5 % ;以N-(4-硝基苯基)-4-氯苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺， 采用相同的方法制備N-(4-氨基苯基)-4-氯苯甲酰胺，黃色固體，收率60 % ;以N-(4-硝基苯 基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基苯 基)-4-甲氧基苯甲酰胺，黃色固體，收率75%;以N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基）苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，黃色固 體，收率92.3%。以N-(4-硝基苯基)苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制 備N-(4-氨基苯基)苯脲，白色固體，收率92.1 % ;以N-(4-硝基苯基)-4-氯苯脲代替N-(4-硝 基苯基）苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基苯基）-4-氯苯脲，淡黃色固體，收率 63.7%;以N-(4-硝基苯基)-3-氯苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制備 N-(4-氨基苯基)-3-氯苯脲，淡黃色固體，收率78.6%;以N-(4-硝基苯基)-2-甲基苯脲代替 N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基苯基)-2-甲基苯脲，淡黃色固 體，收率94.4% ;以N-(4-硝基苯基)-3，4-二甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用 相同的方法制備N-(4-氨基苯基)-3,4_二甲基苯脲，粉色固體，收率90.6%;以N-(4-硝基-2 -氯苯基)苯脈代替N-(4_硝基苯基)苯甲酰胺，米用相同的方法制備N_( 4-氨基_2_氯苯基） 苯脲，淡黃色固體，收率92.1 % ;以N-(4-硝基-2-氯苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基） 苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基-2-氯苯基）-2-甲基苯脲，淡黃色固體，收率 94%;以N-(4-硝基-2-氯苯基)-4-氯苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法 制備N-(4-氨基_2_氯苯基)_4_氯苯脈，淡黃色固體，收率89% ;以N-(4-硝基_2_氯苯基)-3， 4-二甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制備N-(4-氨基-2-氯苯基)-3，4-二甲基苯脲，淡黃色固體，收率88.4 %。
[0035] 實(shí)施例3 N-(4_硝基苯基)苯脲
[0036] 將三光氣(2.97g，lOmmol)溶于二氯甲烷20ml，滴加4-硝基苯胺（1.38g，lOmmol)和 三乙胺（2.8ml)的二氯甲烷溶液（10ml)，滴加完畢，繼續(xù)攪拌30min，然后加入苯胺(0.93g， lOmmol)，升溫到40 °C，攪拌回流30min，旋干二氯甲烷，加入丙酮:水(2:1)30ml，充分振蕩， 有固體析出，抽濾，濾餅用丙酮:水（l:l)5ml洗滌2次，干燥得到黃色固體1.58g，即為N-(4-硝基苯基)苯脲，收率61.7%。
[0037]以4-氯苯胺代替苯胺，采用相同的方法制備N-(4_硝基苯基）-4_氯苯脲，黃色固 體，收率58.6% ;以3-氯苯胺代替苯胺，米用相同的方法制備N_(4-硝基苯基)_3_氯苯脈，黃 色固體，收率62.1%;以2-甲基苯胺代替苯胺，采用相同的方法制備N-(4-硝基苯基)-2-甲 基苯脲，黃色固體，收率48% ;以3，4-二甲基苯胺代替苯胺，采用相同的方法制備N-(4-硝基 苯基)-3，4-二甲基苯脲，黃色固體，收率56 % ;以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，采用相 同的方法制備N-(4-硝基-2-氯苯基)苯脲，黃色固體，收率69% ;以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，2-甲基苯胺代替苯胺，米用相同的方法制備N_( 4-硝基_2_氯苯基)_2_甲基苯脈， 黃色固體，收率48%;以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，4-氯苯胺代替苯胺，采用相同的 方法制備N-(4_硝基_2_氣苯基)_4_氣苯脈，黃色固體，收率86.2% ;以2_氣_4_硝基苯胺代 替4-硝基苯胺，3，4-二甲基苯胺代替苯胺，米用相同的方法制備N_( 4-硝基_2_氯苯基)-3， 4-二甲基苯脲，黃色固體，收率75.5 %。
[0038]實(shí)施例4 2-(4-硝基苯甲酰胺）乙酸
[0039] 將甘氨酸（27.2mmol，2.04g)溶于10%Na0H溶液12.24g，緩慢滴加溶于無(wú)水乙醚 (30ml)的4-硝基苯甲酰氯(24.04mmo 1，4.46g)，滴畢，補(bǔ)加10 % NaOH溶液至PH 9-10，反應(yīng)完 全，旋掉乙醚，稀鹽酸酸化至PH 1-2,乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，柱層析得淡黃色固體 4.328，收率80%。
[0040] 實(shí)施例5 2-(4-硝基苯甲酰胺）乙酸甲酯
[00411 將2-(4-硝基苯甲酰胺）乙酸（13.4mmol，3g)溶于22ml甲醇，緩慢滴加 0.44ml濃硫 酸，加熱回流6小時(shí)，冷卻至室溫，旋干，加乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，飽和食 鹽水洗兩次，乙酸乙酯重結(jié)晶得2.82g，收率88%。
[0042] 實(shí)施例6 2-(4-氨基苯甲酰胺）乙酸甲酯
[0043] 將2-(4-硝基苯甲酰胺）乙酸甲酯（11.84mmol，2.82g)溶于甲醇/水（V:V = 55/ 5ml)，加入鋅粉(35.52mmol，2.31g)，緩慢滴加冰乙酸6.9ml，滴畢，回流3小時(shí)，趁熱抽濾，旋 掉甲醇，加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH為中性，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌，無(wú) 水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物，乙酸乙酯重結(jié)晶得1.23g淡橙色固體，收率50%。
[0044] 實(shí)施例7 1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽
[0045] 冰浴下，將N-甲基哌嗪（30mmol，3.3ml)、4ml 25%Na0H溶液、40ml丙酮加入 100ml 圓底燒瓶，然后緩慢加入1-溴-3-氯丙烷(30mmol，3ml)，加畢后繼續(xù)冰浴攪拌至不溶物溶 解，然后在室溫下反應(yīng)24h。將溶劑減壓濃縮，加入20ml水溶解濃縮物，用二氯甲烷萃取，無(wú) 水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得透明油狀物，將反應(yīng)瓶置于冰浴中，加入50ml乙酸乙酯，緩慢 滴加2.5ml濃鹽酸至有大量白色固體生成，反應(yīng)時(shí)控制PH約2，溶劑減壓濃縮，100ml無(wú)水乙 醇重結(jié)晶，抽濾，干燥得3.3g白色固體，收率44.1 %
[0046] 實(shí)施例8 N-( 3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽
[0047]將1-漠_3_氣丙烷(60mmol，5 · 96ml)加入到嗎啡琳（40mmol，3 · 5ml)的甲苯（25ml) 溶液，70 °C攪拌12小時(shí)，濾除白色固體，濾液加濃鹽酸2ml，析出白色固體，蒸干，加乙醇重結(jié) 晶得2.448，收率30.3%。
[0048] 實(shí)施例9 N-(2_氯乙基)哌啶鹽酸鹽
[0049] 將N-羥乙基哌啶（5ml)溶于氯仿（12.5ml)，冰浴下，緩慢滴加氯化亞砜3.4ml，滴 畢，緩慢升溫至回流，反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，旋掉溶劑，有大量晶體析出，乙醇重結(jié)晶得 5.888，收率85%。
[0050] 實(shí)施例10 3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛
[00511 將香草醛(75mmol，11.4g)加至250ml反應(yīng)瓶中，加入100ml乙醇，攪拌溶解，然后加 入K2C03 (97.6mmo 1，13.5g)，氯化芐（112.5mmo 1，13ml)，加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫， 抽濾，濾去K2C03殘?jiān)?，濾液濃縮，乙醇中結(jié)晶得淡黃色晶體，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，烘干得 到淡黃色固體17.3g，為3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛，收率95.7 %，4-匪1?(CDC13，300MHz): δ 3.94(s，3H)，5.24(s，2H)，6.97-6.99(d，lH，J=8.16Hz)，7.25(s，lH)，7.29-7.45(m，6H)， 9.83(s，lH).
[0052] 實(shí)施例11 3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸
[0053] 將3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(25mmol，6.05g)加入到250ml的圓底燒瓶中，然后加 入丙酮:水(V: V = 75:62.5ml)混合溶劑，攪拌，再將KMn〇4(30mmo 1，4.74g)緩慢加入反應(yīng)瓶 中，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)完全后，趁熱抽濾，濾去殘?jiān)?，濾液用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 10-11，溶液澄清，有少量不溶殘?jiān)闉V，濾去殘?jiān)缓鬄V液用6N HC1調(diào)節(jié)pH=2-3，析出 大量白色固體，攪拌，抽濾，清水洗滌濾餅，烘干得白色固體5.7g，為3-甲氧基-4-芐氧基苯 甲酸，收率 89% /H-NMI^CDChJOOMHz) :S3.94(s，3H)，5.22(s，2H)，6.90-6.92(d，lH，J = 8·4Hz)，7·3卜7·44(m，5H)，7·60(s，1H)，7·65-7·68(m，1H)·
[0054] 實(shí)施例12 3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸甲酯
[0055] 將3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸(20.9mmol，5.4g)，50ml甲醇加至250ml反應(yīng)瓶中，攪 拌，緩慢滴加 lml濃硫酸，加熱回流10小時(shí)。濃縮，甲醇中結(jié)晶，抽濾，濾餅用少量甲醇洗滌， 烘干得到白色固體4.5g，為3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸甲酯，收率80 %，h-NMlKCDCh， 300MHz)j3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，5.23(s，2H)，7.32-7.57(m，5H)，7.58(s，lH)，7.60-7.61(d,lH J = 1.98Hz),7.633-7.639(d,lH J = 1.80Hz).
[0056] 實(shí)施例13 2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
[0057] 將34ml冰醋酸，發(fā)煙硝酸（13 · 6mmol，5 · 8ml)加入至IjlOOml的圓底燒瓶中，在冰浴0 °C下攪拌，再將3-甲氧基-4-芐氧基苯甲酸甲酯（13.3mmol，3.7g)分次緩慢加至溶液中，在0 °(：繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，然后室溫反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液緩慢倒入120ml冰水中，攪拌有固體析 出，抽濾，少量乙醚洗滌濾餅，烘干得到黃色固體4.0g，為2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲 酸甲酯，收率94.7% ,4-^1^(00(:13,30010^)33.90(8,310,3.95(8,310,5.23(8,210,6.89 (s，lH)，7.28(s，lH)，7.33-7.50(m，5H).
[0058] 實(shí)施例14 2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
[0059] 將2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(6.2mmol，2.0g)加至100ml反應(yīng)瓶中， 然后加入16〇!1/!120(￥/￥ = 33/31111)，攪拌，接著加入211粉（19111111〇1，1.28)，緩慢滴加醋酸 (63.3mmol，3.6ml)，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)完全后，趁熱抽濾，濾去殘?jiān)?，將濾液中的甲醇旋 掉，然后加入50ml水，用乙酸乙酯（30ml X 2)萃取，分出有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉(30ml X 2)溶液，飽和氯化鈉(30ml X 2)溶液各洗兩次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，將濾液旋 干，得到淡黃色固體1.5g，2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率84.7 %，匪R (αχη3,300ΜΗζ):δ3·83-3.84(s，6H)，3.95(s，3H)，5.14(s，2H)，6.19(s，2H)，7.31-7·44(ι?， 7H).
[0060] 實(shí)施例15 4-羥基-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉
[0061] 將6-氨基-3-甲氧基-4-節(jié)氧基苯甲酸甲酯（2.(^，6.971]1111〇1)，甲酸銨（39311^， 6.27mmol )，甲酰胺（10ml)加入到100ml的圓底燒瓶中，升溫至150°C回流攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完 全后，冷卻到室溫，有固體析出，抽濾，濾餅用清水洗，烘干得到土灰色固體1.3g，為4-羥基- 6-甲氧基_7-芐氧基喹唑啉，收率為82%，1!1-匪1?(〇)(：13,30冊(cè)泡）：34.01(8,3!1)，5.29(8， 2H)，7.19-7.46(m，5H)，7.48(s，lH)，7.99(s，lH)，8.20(s，lH)，11.54(s，lH).
[0062] 實(shí)施例16 4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉
[0063] 將9.5ml S0C12加入25ml圓底燒瓶中，再加入4-羥基-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉 (860mg，3.04mmo 1)，攪拌，滴加0.2ml DMF，緩慢滴加吡啶（0.23ml)加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)完 全，冷卻至室溫，緩慢滴加到50ml冰水中，攪拌，析出黃色固體，抽濾，清水洗滌濾餅，烘干得 81 Omg，為4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉，收率88.6 %，七-匪以DMS〇-d6，300MHz): δ3.99 (s，3H)，5.36(s，2H)，7.37-7.56(m，7H)，8.87(s，1Η).
[0064] 實(shí)施例17 2-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
[0065] 將2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（4.1111111〇1，1.38)溶于三氟乙酸81111，回 流1小時(shí)，旋掉TFA，加水，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析得0.796g，為2-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率 Se^/H-NMI^CDChJOOMHzhSS.SWsJHhtOUsJH)， 6.04(s，1H)，7.14(s，1H)，7.47(s，1H).
[0066] 實(shí)施例18 2-硝基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)苯甲酸甲酯
[0067] 將2-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.88,3.52111111 〇1)小-(2-氯乙基）哌啶鹽 酸鹽(0.77818,4.23111111〇1)，碳酸鉀（2.488，17.96111111〇1)，碘化鉀（0.78,3.52111111〇1)加入401111 丙酮中，加熱至55°C，反應(yīng)10h，冷卻至室溫，抽濾，濾液濃縮，柱層析得1.044g黃色油狀物， 為2-硝基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）苯甲酸甲酯，收率 300MHz):δ1.44-1.62(m，6H)，2·51(s，4H)，2.83(t，2H)，3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，4.22(t， 2H)，7.06(s，lH)，7.52(s，lH).
[0068] 實(shí)施例19 2-氨基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)苯甲酸甲酯
[0069] 將2-硝基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）苯甲酸甲酯（1.044g，3.09mmol) 溶于15ml甲醇，加入10 % Pd/C 0.205g，通入氫氣，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)完畢，硅藻土抽濾，濾 液旋干得紅棕色油狀物〇.9348g，為2-氨基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)苯甲酸甲 酯收率98.3% ,4-^1^(0)(:1330010^)31.45-1.65(111,610,2.55(8,410,2.85(1211),3.79 (s，3H)，3.83(s，3H)，4.14(t，2H)，5.55(s，2H)，6.16(s，lH)，7.29(s，lH).
[0070] 實(shí)施例20 4-羥基-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)喹唑啉
[0071] 將2-氨基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)苯甲酸甲酯（2.59mmol，0.8g)溶 于無(wú)水乙醇l〇ml，加入乙酸甲脒，回流12小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾得白色固體，少量乙醇洗 滌，干燥得〇.73g，收率93.6% /H-匪R(CDC13,300MHz) :δ1.46-1.64(m，6H)，2.58(s，4H)， 2.93(t，2H)，3.97(s，3H)，4.31(t，2H)，7.14(s，lH)，7.57(s，lH)，8.00(s，lH)，11.40(s， 1H).
[0072] 實(shí)施例21 4-氯-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)喹唑啉
[0073] 將4-羥基-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉100mg溶于2ml三氯氧磷， 100 °C回流8小時(shí)，旋掉三氯氧磷，加碎冰，飽和碳酸氫鈉調(diào)PH約7-8,二氯甲烷萃取，無(wú)水硫 酸鈉干燥，旋干得89.6mg，即為4-氯-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉，收率 (s，3H)，4.50(t，2H)，7.33(s，lH)，7.37(s，lH)，8.86(s，lH).
[0074] 實(shí)施例22 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)苯甲酰胺(1-1)的制備
[0075] 將4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉（178mg，0.59mmo 1)，N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺 (104mg，0.49mmol)，5ml異丙醇加至25ml反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱回流30min，有沉淀產(chǎn)生。反應(yīng) 完全后，冷卻至室溫，抽濾，用少量二氯甲烷和THF洗滌濾餅，干燥得到黃色固體250mg，為N-(4-((6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，收率SS^/H-NMI^DMSO-ds， 300MHz):S4.03(s，3H)，5.30(s，2H)，7.34-7.63(m，llH)，7.90-7.93(d，2H)，7.96-7.99(d， 2H)，8.38(s，lH)，8.79(s，lH)，10.42(s，lH)，11.47(s，lH).ESI-MS:m/z 477[M+H]+.
[0076] 1(4-((6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉-4-基）氨基）苯基）苯甲酰胺（20〇11^， 0.42mmol)在三氟乙酸(6ml)中回流6小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴加到 30ml冰水中，攪拌，抽濾，干燥得到棕綠色固體150mg，為N-(4-(6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-氨基)苯基）苯甲酰胺，收率92.5% ,4-^1^(01^0-(16,30010^):34.18(8,310,7.13(8,110， 7.85(s，lH)，7.49-7.85(m，2H)，7.97-7.99(d，2H)，8.35(s，lH)，9.54(s，lH)，10.27(s，lH).
[0077] 將N_(4-((6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-基）氨基）苯基）苯甲酰胺（150mg， 0.39_31)，碳酸鉀（32511^，2.35_31)，51111〇]\0 7加入到251111的圓底燒瓶中，攪拌3〇111；[11，再將 4-甲基-3-氯丙基哌嗪鹽酸鹽（11811^，0.471]11]1〇1)，碘化鉀(6511^，0.391]1111〇1)加入到反應(yīng)液 中，升溫到82°C，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)完全后，冷卻到室溫，加入30ml水，用乙酸乙酯(30ml X2) 萃取兩次，合并有機(jī)層，再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水分別洗兩次(30ml X2)，收集有機(jī) 層，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用石油醚：乙酸乙酯(3:1)重結(jié)晶，趁熱抽濾，濃縮濾液得到淡黃 色固體21mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯 基）苯甲酰胺（1-1)，收率20% ,4-^^(01^0-(16,30010^):31.92-2.00(111,210,2.14(8,310, 2.32-2.50(m，10H)，3.96(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15(s，lH)，7.51-7.62(m，5H)，7.77-7.78(d，2H，J=2.64)，7.88(s，lH)，7.96-7.99(d，2H)，8.42(s，lH)，9.56(s，lH)，10.29(s， lH).ESI-MS：m/z 527[M+H]+.
[0078] 實(shí)施例23 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I _2)的制備
[0079] 以N-(4-氨基苯基)-3_氯苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備 方法制備1-2,得到淡黃色固體90mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧 基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（1-2)，收率22 %，h-NMlKDMSO-cb，300MHz): δ 1.89-1.98(m，2H)，2·14(s，3H)，2.32-2.49(m，10H)，3.96(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15 (s，1H)，7·50-7·60(m，1H)，7·65-7.66(d，2H，J=0.9Hz)，7.74-7.78(t，3H)，7.84-7.86(d， 1H，J = 6·42Ηζ)，7·930-7·934(d，1H，J= 1 ·26Hz)，8·03(s，1H)，8.43(s，lH)，9.50(s，lH)， 10.37(s，lH).ESI-MS:m/z 561[M+H]+.
[0080] 實(shí)施例24 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(I _3)的制備
[0081] 以N-(4-氨基苯基)-2_氯苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備 方法制備1-3,得到淡黃色固體21mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧 基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-2-氯苯甲酰胺（1-3)，收率20 %，h-NMlKDMSO-cb，300MHz): δ 1.90- 1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.30-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.13 (s，lH)，7.44-7.59(m，4H)，7.62-7.75(m，4H)，7.84(s，lH)，8.40(s，lH)，9.50(s，lH)，10.47 (s，lH).ESI-MS:m/z 561[M+H]+.
[0082] 實(shí)施例25 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(1-4)的制備
[0083] 以N-(4_氨基苯基)-4_氯苯甲酰胺代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備 方法制備1-4,得到淡黃色固體30mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧 基）喹唑啉-4-基)氨基）苯基)4-氯苯甲酰胺（1-4)，收率15% /H-NMI^DMSO-df^OOMHz) :δ 1.90- 1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.25-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.13 (s，lH)，7· 58-7.61 (d，2H，J = 8.40Hz)，7.75(s，4H)，7.85(s，lH)，7· 98-8.00(d，2H，J = 8.37Hz)，8.41(s，lH)，9.51(s，lH)，10.33(s，lH).ESI-MS:m/z 561[M+H]+.
[0084] 實(shí)施例26 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(1-5)的制備
[0085] 以N-(4_氨基苯基)-4_甲基苯甲酰胺代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制 備方法制備1-5,得到淡黃色固體50mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺（1-5)，收率10% /H-NMI^DMSO-df^OOMHz): δ?·87-1.96(m，2H)，2·12(s，3Η)，2·30-2·48(ι?，13H)，3.95(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.13 (s，1Η)，7· 30-7.33(d，2H，J = 7.98Hz)，7.66-7.78(m，4H)，7.87-7.88(d，2H，J = 4.23Hz)， 8.40(s，lH)，9.54(s，lH)，10.17(s，lH).ESI-MS:m/z 541[M+H]+.
[0086] 實(shí)施例27 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(1-6)的制備
[0087] 以N-(4_氨基苯基)-4_甲氧基苯甲酰胺代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的 制備方法制備1-6,得到淡黃色固體54mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺（1-6)，收率匪R(DMS〇-d 6， 300MHz):δ?·87-1.97(m，2H)，2.13(s，3H)，2.30-2.48(m，10H)，3.83(s，3H)，3.94(s，3H)， 4·12-4.17(t，2H)，7.03-7.06(d，2H，J=8.85Hz)，7.13(s，lH)，7.70-7.77(m，4H)，7.83(s， lH)，7.94-7.97(d，2H，J=8.79Hz)，8.40(s，lH)，9.44(s，lH)，10.07(s，lH).ESI-MS:m/z 557[M+H]+.
[0088] 實(shí)施例28 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯 基)苯甲酰胺(1-7)的制備
[0089]以N-(2_氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-7,得到淡黃色固體42mg，為N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基） 喹唑啉-4-基)氨基)苯基）苯甲酰胺（1-7)，收率14.8%，1!1-匪1?(0130-(16,3001〇^)31.25-1.52(m，6H)，2.35-2.42(m，4H)，2.57(s，2H)，3.96(s，3H)，4.15-4.24(t，2H)，7.20(s，lH)， 7.48-7.62(m，5H)，7·73-7·85(m，3H)，7.96-7.99(d，2H，J=6.81Hz)，8.43(s，lH)，9.49(s， lH)，10.28(s，lH).ESI-MS:m/z 498[Μ+Η]+·
[0090] 實(shí)施例29 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-氯 苯甲酰胺(1-8)的制備
[0091] 以N-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-8,得到淡黃色固體70mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4_基）氨基）苯基）-4-氯苯甲酰胺（1-8)，收率20 %，七-匪以DMS〇-d6，300MHz): δ 1 · 81-1 · 98 (m，2H)，2·07-2.50(m，6H)，3.41-3.72(m，4H)，3.96(s，3H)，4.18-4.33(t，2H)，7.17(s，lH)， 7.61-7.63(d，2H，J = 8·07Ηζ)，7· 77-7.85(d，4H，J = 22.7Hz)，7.99-8.02(d，2H，J = 8.16Hz)，8.43(s，lH)，9.49(s，lH)，10.34(s，lH).ESI-MS:m/z 570[M+Na]+.
[0092] 實(shí)施例30 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯 基)-4_氯苯甲酰胺(1-9)的制備
[0093]以N-(2_氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-9,得到淡黃色固體40mg，為N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基） 喹唑啉-4-基）氨基）苯基）-4-氯苯甲酰胺（1-9)，收率12 %，匪R(DMS〇-d6，300MHz): δ 0.98-1.51(m，6H)，2.28-2.50(t，4H)，2.64-2.84(t，2H)，3.96(s，3H)，4·23-4.52(t，2H)， 7.20(s，lH)，7.6h7.63(d，2H，J = 8.07Hz)，7.77-7.85(d，4H，J = 23.91Hz)，7.99-8.02(d， 2H，J=7.44Hz)，8.43(s，lH)，9.49(s，lH)，10.34(s，lH).ESI-MS:m/z 532[M+H]+.
[0094] 實(shí)施例31 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲 基苯甲酰胺(1-10)的制備
[0095] 以N-(3_氯丙基)嗎啉鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備I -1 〇，得到淡黃色固體135.8mg，為N- (4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉丙氧基)喹唑 啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺（1-10)，收率43%，1!1-應(yīng)1?(0150-(16,3001抱）31.92-1.96(t，2H)，2.06(s，3H)，2.37-2.48(m，6H)，3.55-3.58(t，4H)，3.94(s，3H)，4.14-4.18(t， 2H)，7.15(s，lH)，7.3h7.33(d，2H，J = 8.16Hz)，7.70-7.79(m，4H)，7.83(s，lH)，7.86-7.89 (d，2H，J=8.1Hz)，8.41(s，lH)，9.45(s，lH)，10.15(s，lH).ESI-MS:m/z 566·2[Μ+Κ]+·
[0096] 實(shí)施例32 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉-4-基)氨基）苯 基)-4-甲基苯甲酰胺(1-11)的制備
[0097]以N-(2_氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-11，得到淡黃色固體73.9mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(2-(哌啶-卜基）乙氧 基）喹唑啉-4-基）氨基）苯基）-4-甲基苯甲酰胺（1-11)，收率24% /H-匪R(DMS〇-d6， 300MHz):δ1·20-1.53(m，6H)，2.37(s，3H)，2.42-2.64(t，4H)，2.83(t，2H)，3.94(s，3H)， 4.00-4.26(t，2H)，7.19(s，lH)，7.3h7.33(d，2H，J = 7.92Hz)，7.71-7.79(m，4H)，7.82-7.89(m，3H)，8.41(s，lH)，9.49(s，lH)，10.16(s，lH).ESI-MS:m/z 534.2[M+Na]+.
[0098] 實(shí)施例33 N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯 苯甲酰胺(1-12)的制備
[0099] 以N-(3_氯丙基)嗎啉鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-12,得到淡黃色固體112mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基）喹唑 啉-4-基）氨基）苯基）-3-氯苯甲酰胺（1-12)，收率36%，1!1-匪1?(0130-(16,3001〇^)31.92-1.96(t，2Η)，2·36-2.48(m，6H)，3.55-3.58(t，4H)，3.94(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15(s， 1H)，7·56-7.58(t，lH)，7.64-7.66(d，lH，J=7.77Hz)，7.76(s，4H)，7.83(s，lH)，7.90-7.93 (d，lH，J=7.74)，8.01(s，lH)，8.41(s，lH)，9.47(s，lH)，10.34(s，lH).ESI-MS:m/z 570.1 [M+Na]+.
[0100] 實(shí)施例34 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉-4-基)氨基）苯 基)-3_氯苯甲酰胺(1-13)的制備
[0101] 以N-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-13,得到淡黃色固體57.8mg，為N-(4-( (6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧 基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（1-13)，收率lg^/H-NMI^DMSO-df^OOMHz)" 0·81-0·86(t，2H)，1.33-1·51(m，8H)，2.47-2.74(t，2H)，3.94(s，3H)，4.20-4.29(t，2H)， 7.18(s，lH)，7.53-7.58(t，lH)，7.64-7.66(d，lH，J=7.62Hz)，7.76(s，4H)，7.84(s，lH)， 7.90-7.93(d，lH，J=7.62)，8.01(s，lH)，8.42(s，lH)，9.47(s，lH)，10.34(s，lH).ESI-MS: m/z 554.2[M+Na]+.
[0102] 實(shí)施例35 1-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)_3_苯脈(1_14)的制備
[0103]以N_( 4-氨基苯基)苯脈代替N_( 4-氨基苯基)苯甲酰胺，米用1_1的制備方法制備 1-14,得到淡黃色固體36mg，為1-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基）喹唑 啉-4-基）氨基）苯基）-3-苯脲（1-14)，收率11 · 1% /H-NMI^DMSO-cbJOOMHz) :δ1.89-1.97 (m，2H)，2.04-2.48(m，13H)，3.93(s，3H)，4.13-4.17(t，2H)，6.94-6.97(d，J=7.05Hz，2H)， 7.13(s，lH)，7.24-7.34(m，3H)，7.43-7.46(d，J = 8 · 94Hz，2H)，7.62-7.65(d，J = 8.82Hz， 2H)，7.81(s，1H)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，8.64(s，1H)，9.38(s，1H).ESI-MS:m/z 542[M+ H] + .
[0104] 實(shí)施例36 1-(4-氯苯基)-3-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基） 喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(1-15)的制備
[0105] 以N-(4_氨基苯基)-4_氯苯脲代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備方法 制備1-15,得到淡黃色固體55mg，為1-(4-氯苯基)-3-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1 -基）丙氧基）喹唑啉-4-基)氨基）苯基)脲（I-15)，收率21 %，h-NMR(DMS〇-d6，300MHz): δ 1.88- 2.07(m，2H)，2.15(s，3H)，2.34-2.48(m，10H)，3.93(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.12 (s，1Η)，7· 28-7.31 (d，J = 8.70Hz，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.63-7.66(d，J = 8 · 76Hz，2H)， 7.81(s，lH)，7.38(s，lH)，8.76(s，lH)，8.87(s，lH)，9.38(s，lH).ESI-MS:m/z 576[M+H]+.
[0106] 實(shí)施例37 1-(3-氯苯基)-3-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基） 喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(1-16)的制備
[0107] 以N-(4_氨基苯基)-3_氯苯脲代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備方法 制備1-16,得到淡黃色固體40mg，為1-(3-氯苯基)-3-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(1-16)，收率le.S^/H-NMI^DMSO-df^OOMHz)』 1.89- 2.03(m，2H)，2.12(s，3H)，2.30-2.48(m，10H)，3.93(s，3H)，4.n-4.15(t，2H)，7.12 (s，1H)，7·22-7·31 (m，3H)，7.38(s，lH)，7.45-7.48(d，J = 7.41Hz，2H)，7.631-7.639(d，J = 2.4Hz，2H)，7.72(s，lH)，7.82(s，lH)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，9.41(s，1H).ESI-MS:m/z 576[M+H]+.
[0108] 實(shí)施例38 1-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-3-鄰甲基苯脲(1-17)的制備
[0109] 以N-(4-氨基苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備方 法制備1-17,得到淡黃色固體60mg，為1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基） 喹唑啉-4-基)氨基）苯基)-3-鄰甲基苯脲（1-17)，收率20 · 5 %，h-NMR(DMS〇-d6，300MHz): δ 1.88-1.97(m，2H)，2.12(s，3H)，2.24(s，3H)，2.33-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4·12-4.16 (t，2H)，7.12-7.25(m，4H)，7.47-7.48(d，J=1.56Hz，2Η)，7· 63-7.64(d，J=l. 92Hz，2H)， 7.85-7.96(m，3H)，8.38(s，lH)，8.98-9.03(d，lH)，9.37(s，lH).ESI-MS:m/z 556[M+H]+.
[0110] 實(shí)施例39 1-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-3-(3,4_二甲基苯基)脲(1-18)的制備
[0111] 以N-(4-氨基苯基)-3,4_二甲基苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制 備方法制備1-18,得到淡黃色固體25mg，為1-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙 氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯基）-3-(3，4_二甲基苯基）脲（1-18)，收率11.7% /H-NMR (DMS0-d6,300MHz):Sl.88-2.00(m，2H)，2.19(s，6H)，2.30(s，lH)，2.40-2.48(m，10H)，3.93 (s，3Η)，4·12-4.16(t，2H)，7.12(s，lH)，7.18-7.26(m，2H)，7.44-7.47(d，J=8.79Hz，2H)， 7.55-7.65(m，3H)，7.81(s，lH)，8.03(s，lH)，8.38(s，1H)，8.96(s，1H)，9.38(s，1H) .ESI-MS：m/z 570[M+H]+.
[0112] 實(shí)施例4〇 ^(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-丨-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)_3_苯脲(1-19)的制備
[0113] 以N-(2-氯-4-氨基苯基)苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備方法 制備1-19,得到淡黃色固體25mg，為1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-苯脲（I-19)，收率14%， 1!1-匪1?(0130-(16,3001抱）31.88-1.91(d，J=10.08Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.32-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.14-4.36(t，2H)， 6.97-7.33(m，6H)，7.44-7.47(d，J=7.71Hz，lH)，7.68(s，lH)，7.80(s，lH)，8.05-8.11(t， 2H)，8.27(s，lH)，8.46(s，lH)，9.47(s，lH).ESI-MS:m/z 576[Μ+Η]+·
[0114] 實(shí)施例41 1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4- 基)氨基)苯基)-3_鄰甲基苯脲(1-20)的制備
[0115] 以N-(2-氯-4-氨基苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的 制備方法制備1-20,得到淡黃色固體30mg，為1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-鄰甲基苯脲（1-20)，收率10.4%， 1!1-匪1?(0130-d6,300MHz):Sl.88-1.96(m，2H)，2.13(s，3H)，2.26(s，lH)，2.34-2·48(ι?，10H)，3.95(s， 3H)，4· 13-4· 17(t，2Η)，6·95-6.98(d，J = 7.62Hz，lH)，7.10-7.26(m，3H)，7.66-7.69(d，J = 8·85Hz，1H)，7·76-7·86(m，2H)，8·03-8.08(t，2H)，8.46(s，H)，8.52-8.58(d，J=16.92Hz， lH)，8.62-8.68(d，J = 19.77Hz，lH)，9.47(s，lH).ESI-MS:m/z 590[M+H] + .
[0116] 實(shí)施例42 1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4- 基)氨基)苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲(I -21)的制備
[0117] 以N-( 2-氯-4-氨基苯基)-3-氯-4-氟苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1 的制備方法制備1-21，得到淡黃色固體45mg，為1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌 嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲(1-21)，收率以％，1!!-NMR(DMS0-d 6,300MHz):S(ppm)2.07(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-3.00(m，10H)，3.98(s，3H)， 4.22(t，2H)，7.20(s，lH)，7.25-7.27(m，lH)，7.32-7.38(m，lH)，7.58-7.61(d，J=8.91Hz， lH)，7.82-7.84(d，J = 4.98Hz，lH)，7.90(s，lH)，8.01(s，lH)，8.18-8.21(d，J = 8.97Hz， 1H)，8.44(s，lH)，8.81(s，lH)，9.60(s，lH)，10.74(s，lH).HRMS(ESI):m/z calcd for (C3〇H32C12FN7〇3+H) + ： 628.2； found ： 628.2004.
[0118] 實(shí)施例43 1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯 基)-3_( 4-氯苯基)脈(1_22)的制備
[0119] 以N-(3-氯丙基）嗎啉鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-22,得到淡黃色固體90mg，為1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基)喹 唑啉-4-基)氨基）苯基)-3-(4-氯苯基)脲（I-22)，收率26.7%，h-NMR(DMS〇-d 6，300MHz):δ 1·79-2.12(m，2H)，2.36-2.63(m，6H)，3.46-3.69(t，4H)，3.94(s，3H)，4.15-4.38(t，2H)， 7· 16(s，1H)，7.31-7.33(d，J = 7.8Hz，2H)，7.47-7.50(d，J = 8.34Hz，2H)，7.67-7.70(d，J = 7.77Hz，lH)，7.80(s，lH)，7.93-8.08(t，2H)，8.28(s，lH)，8.46(s，lH)，9.44-9.48(d，J= 10.53Hz,2H).ESI-MS：m/z 619[M+Na]+.
[0120] 實(shí)施例44 1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯 基)-3_( 3，4-二甲基苯基)脈(1_23)的制備
[0121] 以N-(3_氯丙基)嗎啉鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-23,得到淡黃色固體34mg，為1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基)喹 唑啉-4-基）氨基）苯基）-3-(3,4_二甲基苯基）脲（1-23)，收率29% /H-NMlKDMSO-cU， 300MHz):Sl.93(m，2H)，2.13-2.17(d，6H)，2.35-2.42(m，6H)，3.48-3.62(m，4H)，3.94(s， 3H)，4· 15(t，2H)，7.00-7.02((1，J = 7 ·86Ηζ，1Η)，7· 15-7.23(m，3H)，7· 66-7.68(d，J = 8.04Hz，lH)，7.83(s，lH)，8.06-8.09(d，J=11.49Hz，2H)，8.29(s，lH)，8.45(s，lH)，9.30 (s，lH)，9.53(s，lH).HRMS(ESI):m/z calcd for(C3iH35ClN6〇4+H)+:591.2481;found: 591.2483.
[0122] 實(shí)施例45 1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)_3_(4_氯苯基)脈(1_24)的制備
[0123] 以N-(2_氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-24,得到淡黃色固體50mg，為1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(2-(哌啶-卜基）乙 氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯基）-3-(4-氯苯基）脲（1-24)，收率26% /H-NMlUDMSO-cU， 300MHz):δ1·36-1.60(m，6H)，2·70-2.75(t，4H)，2.86-2.92(t，2H)，3.94(s，3H)，4.20-4.24 (s，2H)，7.04(s，lH)，7.20(s，lH)，7·31-7.34(d，J = 8.8Hz，2H)，7.47-7.50(d，J = 8.34Hz， 2H)，7.67-7.70(d，J = 9.21Hz，lH)，7.79(s，lH)，7.93(s，lH)，8.05-8.06(d，J = 2.07Hz， 1H)，8.29(s，lH)，8.40-8.46(d，J=18Hz，lH)，9.43-9.49(t，lH).ESI-MS:m/z 581[M+H]+
[0124] 實(shí)施例46 1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯基)-3-(3,4_二甲基苯基)脲(1-25)的制備
[0125] 以N-(2_氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替1-(3-氯丙基)-4_甲基哌嗪二鹽酸鹽，采用1-1的 制備方法制備1-25,得到淡黃色固體40mg，為1-(2-氯-4-( (6-甲氧基-7-(2-(哌啶-卜基）乙 氧基)喹唑啉-4-基)氨基）苯基)-3-(3,4_二甲基苯基)脲（1-25)，收率12%，1!1-匪1?(0130-d 6,300MHz):Sl.40(m，2H)，1.52(m，4H)，2.13-2.17(d，6H)，2.50-2.90(m，6H)，3.94(s，3H)， 4.25(t，2H)，7.00-7.03(d，J=10.11Hz，lH)，7.15(d，lH)，7.21-7.23(d，J = 7.59Hz，2H)， 7.65(d，lH)，7.82(s，lH)，8.05-8.08(m，2H)，8.23(s，lH)，8.46(s，lH)，9.20(s，lH)，9.51 (s，1H)·HRMS(ESI):m/z calcd for(C3iH35ClN6〇3+H) +:575·2532;found:575·2531 ·
[0126] 實(shí)施例47 2-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨 基)苯甲酰胺基）乙酸甲酯（1-26)的制備
[0127] 以2-(4-氨基苯甲酰胺）乙酸甲酯代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備 方法制備1-26,得到淡黃色固體148.2mg，為2-(4-( (6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 氧基）喹唑啉-4-基）氨基）苯甲酰胺基）乙酸甲酯（1-26)，收率72.3 %，匪R(DMS〇-d6， 300MHz):δ2·03-2.05(m，2H)，2.48(s，3H)，2.62-3.16(m，10H)，3.65(s，3H)，3.98(s，3H)， 4.00-4.02(d，J=5.76Hz，2H)，4.21(t，2H)，7.21(s，lH)，7.87-7·95(m，4H)，7·96(s，1H)， 8.67(s，lH)，8.89-8.93(t，lH)，10.23(s，lH).HRMS(ESI):m/z calcd for(C27H34N6〇5+H)+: 523.2663；found：523.2671.
[0128] 實(shí)施例48 2-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺 基）乙酸甲酯（1-27)的制備
[0129] 以2-(4-氨基苯甲酰胺）乙酸甲酯代替N-(4_氨基苯基)苯甲酰胺，采用1-1的制備 方法制備1-27,得到淡黃色固體55.7mg，為2-(4-( (6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹唑啉-4_基)氨基）苯甲酰胺基）乙酸甲酯（I-27)，收率4δ%，4-匪1?(DMS〇-d 6，3〇OMHz):δ 1 ·93_1 ·97 (m，2H)，2.40-2.48(m，6H)，3·51-3.61(m，4H)，3.64(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99-4.01(d，J= 5.46Hz，2H)，4.17(t，2H)，7.19(s，lH)，7.85(s，lH)，7.87-7.98(m，4H)，8.51(s，lH)，8.82-8·86(t，1H)，9·62(s，1H).HRMS(ESI):m/z calcd for(C26H3iN5〇6+H)+:510.2347;found: 510.2358.
[0130] 實(shí)施例49 2-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉-4-基)氨基）苯 甲酰胺基）乙酸甲酯（1-28)的制備
[0131] 將 4-氯-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）喹唑啉（2011^，0.06111111〇1)，2-(4-氨 基苯甲酰胺）乙酸甲酯（13mg，0.06mmol)，異丙醇lml，滴加一滴稀鹽酸(濃鹽酸用異丙醇稀 釋20倍），加入反應(yīng)瓶，加熱到90°C，反應(yīng)12h，停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，烘干得11.2mg，， 為2-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基）乙酸甲酯 (1-28)，收率36.6% /H-匪R(DMS0-d6,300MHz) :δ1.30-1.40(m，2H)，1.42-1.53(m，4H)， 2.35-2.47(m，4H)，2.71(t，2H)，3.64(s，3H)，3.95(s，3H)，3.98-4.00(d，J=5.46Hz，2H)， 4.22(t，2H)，7.22(s，lH)，7.84(s，lH)，7.87-7.97(m，4H)，8.51(s，lH)，8.8h8.91(t，lH)， 9·63(s，1H)·HRMS(ESI):m/z calcd fbr(C26H3iN5〇5+H) + :494·2398;found:494·2407·
[0132] 第二部分生物學(xué)實(shí)施例
[0133] 實(shí)施例50體外腫瘤細(xì)胞抑制活性試驗(yàn)
[0134] 1.1試驗(yàn)方法
[0135] 細(xì)胞株:HT-29(人結(jié)腸癌細(xì)胞），MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞），H460(人肺腺癌細(xì)胞）
[0136] 細(xì)胞長(zhǎng)滿(大約90 % )，計(jì)數(shù)，點(diǎn)板，每孔6000個(gè)，一半每孔點(diǎn)100μΙ。孵箱培養(yǎng)4-6h. 待細(xì)胞貼壁后，加藥每孔1〇〇μ1.濃度分別為5(^]?、1(^]\1、2以]\1、0.4以]\1、0.08以]\1。培養(yǎng)2411，每孔 加20μ1的MTTGmg/mDJh后將96孔板中的液體都吸掉，加入100μΙ的DMSO。最后在波長(zhǎng)為 570nm下檢測(cè)吸光度。數(shù)據(jù)處理，計(jì)算IC50。
[0137] 1.2試驗(yàn)結(jié)果
[0138] 試驗(yàn)結(jié)果見表1
[0139] 實(shí)施例51體外蛋白激酶抑制試驗(yàn)
[0140] 米用Caliper Mobility Shift Assay，參考化合物為staurosporine，濃度梯度米 用20μΜ，2μΜ，0.2μΜ，0.02μΜ，0.002μΜ，在ATP Km濃度下測(cè)定化合物對(duì)EGFR和VEGFR-2的抑制 活性。
[0141] 試驗(yàn)結(jié)果見表1.
[0142] 表1化合物體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性和酶活性數(shù)據(jù)
[0143]
[0144] N.D.Not determined.
[0145] 以上是合成的部分4-取代苯胺喹唑啉類衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞株（HT-29、MCF-7、 H460)和蛋白激酶(EGFR、VEGFR-2)的抑制活性數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，4-取代苯胺喹唑啉類衍生物 具有較高的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性，且為同時(shí)針對(duì)EGFR和VEGFR-2的多靶點(diǎn)抑制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式I所示的4-取代苯胺喹唑啉類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶 劑合物或立體異構(gòu)體：其中，心和1?2為相同或者不同的基團(tuán)，分別選自氫、C1-C3烷氧基，或者C^C 6烷氧基取 代的Cl~C6烷氧基;或者Ri(R2)為氨基或取代氨基取代的Cl~C6烷氧基;其中，取代氨基上的 取代基可與所述氨基氮原子一起環(huán)合成為4~9元飽和雜環(huán)，所述的飽和雜環(huán)可額外含有1 ~2個(gè)雜原子，雜原子為氮、氧或硫，若額外含有氮原子，則所述氮原子上無(wú)取代或由C 1-C6 烷基取代;或者R1(R2)為4~9元飽和雜環(huán)取代的C^C6烷氧基，其中飽和雜環(huán)通過(guò)碳原子與 C1-C6烷氧基連接，所述的飽和雜環(huán)中含有1~2個(gè)雜原子，雜原子為氮、氧或硫，若包含氮原 子，則所述氮原子上無(wú)取代或由&~〇5烷基取代； R3和R4獨(dú)立地為氫、&~C3烷基、&~(： 3烷氧基、鹵素或氰基； R5為氫、&~(：3烷基、&~(：3烷氧基、鹵素或氰基； R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、&~(： 3烷基、&~(：3烷氧基、鹵素或氰基； L為-NHCO-、-CONH-或-NHCONH-; Rio為取代或未取代的&~(：8烷基、取代或未取代的C3~C9環(huán)烷基、取代或未取代的C 6~ C14芳基、取代或未取代的&~&3雜芳基;所述取代的烷基中的取代基為4~9元飽和雜環(huán)基， 所述飽和雜環(huán)基的雜原子數(shù)為1~4個(gè)，雜原子為氮、氧或硫;所述取代的環(huán)烷基中的取代基 為C 1-C3烷基、&~(：3烷氧基或鹵素;所述取代的芳基或取代的雜芳基中的取代基為C 1-C3 烷基、&~(：3的鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2~C 3烯基、C2~C3炔基、鹵素或氰基中的一種或多 種，每種取代基數(shù)目為〇、1或多個(gè)，取代位置為芳基或雜芳基上任意可取代的位置，所述雜 原子為氮、氧或硫，雜原子數(shù)為1~5個(gè)； 或者當(dāng)L為-CONH-時(shí)，Riq為與L中氮原子相連的含有C1-C8的羧酸形成的酯，所述的羧酸 酯為含有&~〇5的醇形成的酯。2. 如權(quán)利要求1所述的4-取代苯胺喹唑啉類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、 溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于:Ri優(yōu)選甲氧基;R2優(yōu)選自取代氨基取代的Ci~C 6烷氧 基，其中取代氨基上的取代基與氨基氮原子一起環(huán)合形成4~9元取代或未取代的飽和雜環(huán) 時(shí)，所述的&~〇5烷氧基為&~(：3烷氧基，所述的飽和雜環(huán)為嗎啡啉、哌啶或哌嗪;R 3、R4、R5、 R6、R7、R9優(yōu)選氫;Rs優(yōu)選自氫、1?素，所述的1?素為氟、氯、溴。3. 如權(quán)利要求1~2所述的4-取代苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型 物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于:所述的4-取代苯胺喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受 的鹽為4-取代苯胺喹唑啉衍生物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽;式I化合物的結(jié)晶形式可以 為多晶型，所述的溶劑合物為水合物或化合物I與有機(jī)溶劑形成的溶劑合物。4. 如權(quán)利要求1~3所述的4-取代苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型 物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于：當(dāng)所述的化合物包含不對(duì)稱碳原子，可以以光學(xué) 活性或消旋形式存在。5. 權(quán)利要求1的通式I的化合物的制備方法。6. 如權(quán)利要求1所述的任一化合物作為抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤藥物組合物中的活性 成分。7. 權(quán)利要求1~6所述的4-取代苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、 溶劑合物或立體異構(gòu)體在制備治療與蛋白激酶特別是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi) 皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)，或者異常血管新生相關(guān)的 疾病的藥物中的應(yīng)用。8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的疾病為腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾 病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性黃斑退化、動(dòng)脈硬化癥或炎癥。9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的腫瘤為皮膚、腦部、肺、淋巴、腎臟、肝 臟、胃、結(jié)腸、直腸、膀胱、前列腺、乳腺、甲狀腺、食管、胰腺的腫瘤，或者惡性血液病。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK105884699SQ201610321501
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年5月11日
【發(fā)明人】孫麗萍, 張海琪, 張馳, 龔飛虎, 徐云根
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)