4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸鹽的多晶型物及其制備方法和用圖
【專利說明】4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸鹽的多晶型物及其 制備方法和用途
[00011 本申請為發(fā)明專利申請201210055636.7的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種新的具有抗腫瘤活性的N-(4_(3-氟芐氧 基)-3_氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯 磺酸鹽(化合物I)多晶型物及其制備方法，以及化合物I的多晶型物在作為用于治療或輔助 治療哺乳動物(包括人）由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤細(xì)胞 的增殖和迀移的藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界每年死 于腫瘤的患者約690萬。由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素的作 用下，腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈逐步上升趨勢。
[0004] 近年來，人們致力于抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開發(fā)新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而不是通過細(xì)胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸 激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4_(取代苯胺基）喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開發(fā)的比較成 熟，如針對E G F R酪氨酸激酶靶點的小分子抑制劑吉非替尼（G e f i t i n i b )、埃羅替尼 (Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等。
[0005] 吉非替尼(Gef itinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca開發(fā)的EGFR酪氨酸 激酶抑制劑，是最早進(jìn)入臨床研究的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002年在日 本上市，次年在美國上市，用于治療既往接受過化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib)，商品名Tarceva(特羅凱），0SI公司開發(fā)的EGFR酪氨酸激酶 抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國上市，用于治療NSCLC和胰腺癌。屬于 第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實的對晚期非小細(xì)胞 肺癌具有生存優(yōu)勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類非小細(xì)胞肺癌患者均有效，且耐受性 好，無骨髓抑制和神經(jīng)毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質(zhì)量。拉帕替尼 (Lapatinib)，商品名Tycerb，是GlaxoSmithKline公司開發(fā)的EGFR和HER2的雙重抑制劑，其 對腫瘤增殖和生存的信號傳導(dǎo)的抑制作用強(qiáng)于單一受體抑制劑。2007年美國Π )Α批準(zhǔn)該品 上市，適應(yīng)癥為與卡培他濱聯(lián)合治療過度表達(dá)HER2和先前曾接收過化療如蒽環(huán)類、紫杉烷 類和曲妥珠單抗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
[0006] 此外，專利申請公開號TO 96/33977、TO 97/30035、TO 98/13354、TO 00/55141、W0 02/41882、W0 03/82290和EP 837 063等公開了在4-位上攜帶苯胺基取代基和在6-和/或7-位上攜帶取代基的某些喹唑啉衍生物，具有受體酪氨酸激酶活性。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子酪氨酸激酶 抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻(xiàn)，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制 劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物。因此開發(fā)新的改進(jìn)的或 更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮 抗腫瘤作用的機(jī)理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。
[0008] CN102030742A研究了 4-(取代苯胺基）喹唑啉衍生物作為用于治療或輔助治療哺 乳動物(包括人）由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤細(xì)胞的增殖 和迀移的藥物方面的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明確定了N-(4-(3-氟芐氧基）-3-氯苯基）-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨 基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)的多晶型物，其可用作EGFR家 族的酪氨酸激酶抑制劑。
[0010]
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，化合物I具有很高的酪氨酸激酶抑制作用。我們已發(fā)現(xiàn)化 合物I的某些形式，是具有有利性質(zhì)的晶體物質(zhì)。
[0012] 為此，本發(fā)明第一方面提供了N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞 砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)_喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)的多晶型物。
[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)化合物I可以以一種以上的多晶型物存在。發(fā)明 人將這些多晶型物簡稱為晶型A、B、C和D。化合物I的多晶型物在水中有一定的溶解性，有利 于體內(nèi)吸收;并且具有更好的穩(wěn)定性，有利于包裝和貯存。
[0014] 在一個實施方案中，所述的化合物I晶型A，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，9· 2° ±0.2°，11.5° ±0.2°，12.6° ±0.2°，15.1° ±0.2°， 19.7° ±0.2°，24.9° ±0.2°，27.2° ±0.2°處有特征峰。
[0015]在進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型A，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，9· 2° ±0.2°，11.5° ±0.2°，12.6° ±0.2°，14.5° 土 0.2°，15.1° ±0.2°，15.7° ±0.2°，16.0° ±0.2°，19.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.0° ±0.2°， 21.9?！?.2。，22.9。±0.2。，24.0?！?.2。，24.3?！?.2。，24.9?！?.2。，27.2?！?.2。處有特 征峰。
[0016] 在更進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型A具有基本如同圖2所示出的X-射 線粉末衍射圖譜。
[0017] 在一個實施方案中，所述的化合物I晶型A的差示掃描量熱分析顯示，該晶型在 240.82~255.59 °C熔融分解。
[0018]在另一個實施方案中，所述的化合物I晶型B，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，12.0° ±0.2°，15.8° ±0.2°，19.7° ±0.2°， 20.8° ±0.2°，22.8° ±0.2°處有特征峰。
[0019]在進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型B，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，8.3° ±0.2°，9.1° ±0.2°，12.0° ±0.2°，13.9° ±0.2°， 15.0° ±0.2°，15.8° ±0.2°，17.6° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.8° ±0.2°，22.2° ±0.2°，22.8° ±0.2°，26.0° ±0.2°處有特征峰。
[0020] 在更進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型B具有基本如同圖4所示出的X-射 線粉末衍射圖譜。
[0021] 在一個實施方案中，所述的化合物I晶型B的差示掃描量熱分析顯示，該晶型在 239.11~254.49 °C熔融分解。
[0022]在又一個實施方案中，所述的化合物I晶型C，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，9· 5° ±0.2°，12.7° ±0.2°，14.9° ±0.2°，19.8° ±0.2°， 23.7° ±0.2°，26.8° ±0.2°處有特征峰。
[0023]在進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型C，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，9· 5° ±0.2°，12.7° ±0.2°，14.9° ±0.2°，16.1° 土 0.2°，17.1° ±0.2°，19.4° ±0.2°，19.8° ±0.2°，20.9° ±0.2°，21.4° ±0.2°，23.7° ±0.2°， 26.8° ±0.2°處有特征峰。
[0024] 在更進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型C具有基本如同圖6所示出的X-射 線粉末衍射圖譜。
[0025] 在又一個實施方案中，所述的化合物I晶型D，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，14.8° ±0.2°，19.4° ±0.2°，21.0° ±0.2°， 21.7° ±0.2°，25.1° ±0.2°處有特征峰。
[0026]在進(jìn)一步的實施方案中，所述的化合物I晶型D，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，14.8° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.4° 土 0.2°，21.0° ±0.2°，21.7° ±0.2°，22.2° ±0.2°，23.0° ±0.2°，25.1° ±0.