一種制備達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群（Dabigatran)最早公開于專利W098/37075中，后由德國Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司開發(fā)上市，是一種新型口服抗凝血藥物。該藥于2008年4月 率先在德國和英國上市，2010年10月又被美國Π )Α批準(zhǔn)用于減少非瓣膜性房顫患者發(fā)生中 風(fēng)及全省性栓塞風(fēng)險。該藥具有口服、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點，市 場需求量比較大。
[0003] 目前，對達(dá)比加群酯甲磺酸鹽的藥學(xué)研究主要集中于成藥及其中間體的合成工 藝，專利 US2010/0099882A1、US2011/0295018A1、CN102633713A 及 CN102911160A 分別公開了 其中間體的合成和純化方法，W098/37075公開了原料藥的合成工藝，CN1845917B公開了達(dá) 比加群酯甲磺酸鹽的晶型結(jié)構(gòu)。
[0004] 由于達(dá)比加群酯的特殊結(jié)構(gòu)，該藥在制備、儲存及制劑過程中極易發(fā)生水解。本專 利所描述的酰胺化雜質(zhì)為達(dá)比加群酯水解產(chǎn)生的主要雜質(zhì)，也是日本IF文件中唯一列出的 雜質(zhì)，在達(dá)比加群酯藥學(xué)研究中具有重要的作用。目前，有關(guān)該雜質(zhì)的研究報道較少， W02012/152855A僅提及達(dá)比加群酯中可能含有的雜質(zhì)、分析方法及達(dá)比加群酯的制備工 藝，但未提供該雜質(zhì)的合成方法，CN201410542553雖然提供了一種對達(dá)比加群酯進(jìn)行破壞 制備該雜質(zhì)的方法，但需要色譜分離才能得到該雜質(zhì)高純品，操作復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷和不足，提供一種制備達(dá)比加群酯酰胺 化雜質(zhì)的方法，所述方法的歷程為：
[0006]
[0007] 所述方法包括如下步驟：
[0008] (1)水解反應(yīng):將化合物(2)溶于酸性水溶液中，進(jìn)行水解反應(yīng)，得化合物(3);
[0009] (2)縮合反應(yīng):化合物(3)與化合物(4)發(fā)生縮合反應(yīng)，得化合物(1)。
[0010]其中，化合物（2)為4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯，化合物（3)為4-氨基苯甲酰 胺-甲酸N-己酯；化合物(4)為3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯， 均為普通市購產(chǎn)品，可夠自蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司。
[0011] 其中，所述酸性水溶液為濃度〇. 02~2mol/L的鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或?qū)妆?磺酸水溶液，優(yōu)選濃度〇. 1~lmo 1/L的鹽酸水溶液。
[0012] 化合物(2)與酸性水溶液的重量比為1:10~90。
[0013] 所述水解反應(yīng)的溫度為30~80°C，優(yōu)選50~70°C。
[0014] 本發(fā)明步驟(1)的優(yōu)選操作為:按照化合物(2)與0. lmo 1 /L鹽酸水溶液重量比為1: (30-50)計，將化合物(2)溶解于鹽酸水溶液中，于50~70°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫 析晶，即得化合物(3)。
[0015] 其中，步驟(2)的具體操作為:溶解化合物(3)和化合物(4)，并加入催化劑，于40~ 80°C反應(yīng)，反應(yīng)完全后降溫析晶即得化合物（1 )，所述催化劑包括第一催化劑，第二催化劑， 第三催化劑，所述第一催化劑為碘化鈉或碘化鉀;所述第二催化劑為四丁基碘化銨或四丁 基溴化銨，所述第三催化劑為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
[0016] 溶解化合物(3)和化合物(4)的溶劑環(huán)己烷、醋酸丁酯、水;或者環(huán)己烷、乙酸乙酯、 水，優(yōu)選為環(huán)己烷、醋酸丁酯、水。
[0017] 化合物(3)和化合物(4)的摩爾比為0.5~1.5:1，優(yōu)選為0.9~1.1:1。
[0018]化合物（3)與第一催化劑、第二催化劑、第三催化劑的摩爾比為1: (0.05~0.5): (0.01 ~0.1):(1 ~5)，優(yōu)選為1:0.33:0.068:2.98。
[0019]縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為70°C。
[0020]本發(fā)明步驟(2)的優(yōu)選操作為:按照化合物(3):化合物(4):第一催化劑:第二催化 劑:第三催化劑=1: (0.05~0.5): (0.01~0.1): (1~5)的比例，將上述物質(zhì)加入環(huán)己烷、醋 酸丁酯、水中，于40-80°C反應(yīng)，反應(yīng)完全后降溫析晶即得化合物（1)。
[0021] 本發(fā)明還包括使用重結(jié)晶方法提純化合物（1)的步驟，所述重結(jié)晶所用的溶劑為 乙酸乙酯、丙酮、乙醇、N，N_二甲基甲酰胺中一種或多種，優(yōu)選為乙酸乙酯或N，N_二甲基甲 酰胺。
[0022] 本發(fā)明所述的方法，通過兩步法即可得到終產(chǎn)品達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)，方法簡 單，易于操作，并且不需要色譜分離即可得到高純度的化合物，能夠為達(dá)比加群酯藥物的質(zhì) 量控制提供高純度的雜質(zhì)對照品。
【具體實施方式】
[0023]以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例中涉及的化合 物或試劑如無特殊說明，均可市購獲得;涉及的操作均為本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)操作。
[0024]實施例1制備化合物(3)
[0025] 向1000mL反應(yīng)瓶中加入化合物⑵10g(33.36mmol)、0. lmol/L鹽酸400g，攪拌下加 熱至60°C，溶解完全后保持60°C反應(yīng)5h，降溫攪拌析晶。抽濾，20mL冷水洗滌，45°C真空烘干 4小時得黃色固體7.6g，收率75.92 %，HPLC: 98.72 %。
[0026]實施例2制備化合物(3)
[0027] 向1000mL反應(yīng)瓶中加入化合物(2) 10g(33.36mmol)、0. lmol/L硫酸400g，攪拌下加 熱至60°C，溶解完全后保持60°C反應(yīng)5h，降溫攪拌析晶。抽濾，20mL冷水洗滌，45°C真空烘干 4小時得黃色固體7.4g，收率73.92 %，HPLC: 98.54 %。
[0028]實施例3制備化合物(3)
[0029] 向1000mL反應(yīng)瓶中加入化合物⑵10g(33.36mmol)、0. lmol/L鹽酸300g，攪拌下加 熱至50°C，溶解完全后保持50°C反應(yīng)5h，降溫攪拌析晶。抽濾，20mL冷水洗滌，45°C真空烘干 4小時得黃色固體6.9g，收率68.93 %，HPLC: 97.36 %。
[0030]實施例4制備化合物（1)
[0031]向 250mL 三口瓶中加入化合物（3)6g(0.02mol)、化合物（4)6.858(0.02111〇1)、碘化 鈉 lg、四丁基碘化銨〇. 5g、碳酸氫鈉5g、環(huán)己燒45mL、醋酸丁酯45mL、純化水20mL。水浴加熱 至40°C攪拌反應(yīng)2小時，減壓蒸出環(huán)己烷，補(bǔ)加醋酸丁酯65mL。升溫至70°C反應(yīng)2小時。加入 純化水15mL，攪拌混勻后靜置分層，分去下層水相，有機(jī)相攪拌降溫析晶，充分析晶后過濾 得到粗品化合物(1)。
[0032]實施例5制備化合物（1)
[0033]向 250mL 三口瓶中加入化合物（3)6g(0.02mol)、化合物（4)6.858(0.02111〇1)、碘化 鉀lg、四丁基溴化銨〇. 5g、碳酸氫鈉5g、環(huán)己燒45mL、醋酸丁酯45mL、純化水20mL。水浴加熱 至40°C攪拌反應(yīng)2小時，減壓蒸出環(huán)己烷，補(bǔ)加醋酸丁酯65mL。升溫至70°C反應(yīng)2小時。加入 純化水15mL，攪拌混勻后靜置分層，分去下層水相，有機(jī)相攪拌降溫析晶，充分析晶后過濾 得到粗品化合物(1)。
[0034]實施例6純化粗品化合物（1)
[0035] 取實施例4得到的粗品化合物（1) 13.8g，向其中加入110.4mL乙酸乙酯，50 °C溶解 后，降溫0 °C進(jìn)行重結(jié)晶，過濾，烘干晶體，得到精制品9.38g，收率74.62 %，HPLC純度 99.37%〇
[0036]實施例7純化粗品化合物（1)
[0037] 取實施例5得到的粗品化合物（1) 13.4g，向其中加入67mLDMF，50°C溶解后，降溫0 。(:進(jìn)行重結(jié)晶，過濾，烘干晶體，得到精制品8.99g，收率71.48%，HPLC純度99.46%。
[0038]對比例1制備達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)
[0039] 按照專利0似01410542553所述制備該酰胺化雜質(zhì)，收率10.83%，耶1^(：純度 97.92%〇
[0040] 對實施例6和7制備得到的化合物（1)經(jīng)ESI( + )-MS質(zhì)譜檢測，知所得產(chǎn)物的[M+H] + 為629.3，[1+似]+峰為651.3，與達(dá)比加群酯酰胺化產(chǎn)物（03紐40冊06)的分子量相符;經(jīng)核 磁共振氫譜解析和核磁共振碳譜解析，本實施例所得產(chǎn)物與化合物（1)的結(jié)構(gòu)相符;采用外 購標(biāo)準(zhǔn)品為標(biāo)準(zhǔn)品對照，本發(fā)明所得產(chǎn)物的液相色譜出峰時間與標(biāo)準(zhǔn)品一致。以上表征信 息證明本實施例所得產(chǎn)物為達(dá)比加群酯酰胺化產(chǎn)物，采用HPLC面積歸一化法檢測所得其純 度為99.37%。
[0041] 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、【具體實施方式】及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描 述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見 的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種制備達(dá)比加群醋酷胺化雜質(zhì)的方法，其特征在于，所述方法的反應(yīng)歷程為：所述方法包括如下步驟： (1) 水解反應(yīng):將化合物(2)溶于酸性水溶液中，進(jìn)行水解反應(yīng)，得化合物(3); (2) 縮合反應(yīng):化合物(3)與化合物(4)發(fā)生縮合反應(yīng)，得化合物（1)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述酸性水溶液為濃度0.02~2mol/L的鹽 酸、氨漠酸、憐酸、硫酸或?qū)妆綑M酸水溶液，優(yōu)選濃度0.1~Imol/L的鹽酸水溶液。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:化合物（2)與酸性水溶液的重量比為1:10 ~90。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于:所述水解反應(yīng)的溫度為30~80°C， 優(yōu)選50~70 °C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于:步驟（1)的具體操作為:按照化合物 (2) 與0.1mol/L鹽酸水溶液重量比為1: (30-50)計，將化合物(2)溶解于鹽酸水溶液中，于50 ~70°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫析晶，即得化合物(3)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于:步驟(2)的具體操作為:溶解化合物 (3) 和化合物(4)，并加入催化劑，于40~80°C反應(yīng)，反應(yīng)完全后降溫析晶即得化合物（1)，所 述催化劑包括第一催化劑，第二催化劑，第Ξ催化劑，所述第一催化劑為艦化鋼或艦化鐘； 所述第二催化劑為四下基艦化錠或四下基漠化錠，所述第Ξ催化劑為碳酸氨鋼或碳酸氨 鐘。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:溶解化合物(3)和化合物(4)的溶劑為環(huán)己 燒、醋酸下醋、水;或者環(huán)己燒、乙酸乙醋、水，優(yōu)選為環(huán)己燒、醋酸下醋、水。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其特征在于:化合物(3)和化合物(4)的摩爾比為 0.5 ~1.5:1，優(yōu)選為 0.9 ~1.1:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:化合物(3)與第一催化劑、第二催化劑、第 Ξ催化劑的摩爾比為 1:(0.05~0.5) :(0.01~0.1):(1~5)，優(yōu)選為 1:0.33:0.068:2.98。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的方法，其特征在于:還包括使用重結(jié)晶方法提純化合 物（1)的步驟，所述重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙醋、丙酬、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺中一種或 多種，優(yōu)選為乙酸乙醋或N，N-二甲基甲酯胺。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)的方法，所述方法以4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯為原料，先經(jīng)水解反應(yīng)制得水解產(chǎn)物，然后將所述水解產(chǎn)物與3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯在催化劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，即得達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)，該方法通過兩步法即可得到終產(chǎn)品達(dá)比加群酯酰胺化雜質(zhì)，方法簡單，易于操作，并且不需要色譜分離即可得到高純度的化合物，能夠為達(dá)比加群酯藥物的質(zhì)量控制提供高純度的雜質(zhì)對照品。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105566296
【申請?zhí)枴緾N201510964755
【發(fā)明人】李立標(biāo), 張瑾, 蔡雪燕, 陳昀, 鄭愛, 李園, 魏珺璇
【申請人】蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月16日