一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備，特別涉及一種2?苯甲撐?3?氧代?4?甲基?N?苯基戊酰胺的制備方法。4?甲基?3氧代?N?苯基戊酰胺和過(guò)量的苯甲醛在有機(jī)酸催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結(jié)晶即得2?苯甲撐?3?氧代?4?甲基?N?苯基戊酰胺。本發(fā)明以過(guò)量的苯甲醛代替專門的有機(jī)溶劑，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，收率達(dá)80%以上，得到的產(chǎn)物雜質(zhì)少，含量在99.0%以上，同時(shí)苯甲醛易回收利用。
【專利說(shuō)明】
一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺制備阿托伐他汀主環(huán)4-氟-€(-(2-甲基-1-氧丙基)-1-γ-氧-Ν，β_ 二苯基苯丁酰胺的關(guān)鍵中間體。
[0003]專利US5，097，045公開(kāi)了2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成:以環(huán)己烷為反應(yīng)溶劑，β-丙氨酸和冰醋酸為催化劑，4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和苯甲醛進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中不斷加熱回流帶出反應(yīng)生成的水，回流帶水20小時(shí);補(bǔ)加環(huán)己烷和冰乙酸繼續(xù)帶水回流一小時(shí)，降溫，過(guò)濾;后處理濾餅用環(huán)己烷打漿、水打漿各一次，減壓真空干燥得產(chǎn)物。
[0004]武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)第32卷第12期《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》中描述了 2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成，在N2氣保護(hù)下將20.5g(0.1mol)4-甲基-氧代-N-苯基戊酰胺，10ml環(huán)己烷，油浴加熱至回流分水(約70-85°C)，至無(wú)水分出，約6-8h，降溫至40 0C ;加入0.9gf1-丙氨酸，I.7g冰醋酸,11.6g苯甲醛(0.1 Imo I)，升溫回流分水，回流分水至TCL檢測(cè)至原料反應(yīng)完全(約24小時(shí))，降溫至常溫，過(guò)濾，加入環(huán)己烷，水，萃取分層，取有機(jī)層水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去環(huán)己烷，得白色固體21.0g，收率71%。
[0005]研究專利US5，097，045可以發(fā)現(xiàn)，為使生成的水及時(shí)蒸出，采用大量的環(huán)己烷做帶水溶劑，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20多小時(shí)，收率為77%。武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》工藝做了同樣研究，收率只有71%。兩個(gè)文獻(xiàn)中反應(yīng)過(guò)程使用大量低閃點(diǎn)溶劑作為帶水溶劑，危險(xiǎn)系數(shù)較高;過(guò)程需要不斷提高反應(yīng)溫度，而原材料和產(chǎn)物在長(zhǎng)時(shí)間受熱情況下產(chǎn)生分解，致使產(chǎn)物中雜質(zhì)增多、質(zhì)量差，含量為85?92%，收率低，只有70%左右;后處理繁瑣，不易控制；溶劑環(huán)己烷的回收為減壓濃縮，回收的環(huán)己烷需要重新蒸餾至優(yōu)等品后才能使用，而重新蒸餾時(shí)會(huì)留有大量高沸廢液需要處理;溶劑的體積大，使在固定反應(yīng)釜中的產(chǎn)能無(wú)法提高。這都不利于工業(yè)化操作與生產(chǎn)，也帶來(lái)了一定的環(huán)保壓力。
[0006]因此需要一種高效、經(jīng)濟(jì)、快速、產(chǎn)品雜質(zhì)少、操作簡(jiǎn)單、成本低、污染少的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，收率高，產(chǎn)物雜質(zhì)少，成本低，污染少，且便于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)能較高。
[0008]本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案:
4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和過(guò)量的苯甲醛在有機(jī)酸催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結(jié)晶即得2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。
[0009]本發(fā)明省去專門的溶劑，以加入過(guò)量的反應(yīng)原料為溶劑，同時(shí)過(guò)量的原料還能促使反應(yīng)向產(chǎn)物生成方向進(jìn)行，反應(yīng)過(guò)程中還可進(jìn)一步將生成的水蒸出，更有利于反應(yīng)向生成產(chǎn)物得方向進(jìn)行以提高收率，得到的產(chǎn)物雜質(zhì)少，含量高。同時(shí)4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和苯甲醛易回收套用，克服了環(huán)己烷等有機(jī)溶劑的諸多缺點(diǎn)，大大縮短反應(yīng)時(shí)間。
[0010]從節(jié)約成本以及未反應(yīng)完的原料的回收成本方面，同時(shí)考慮最大限度提高收率，
4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺與苯甲醛的投料物質(zhì)的量比為1:1.5-15。
[0011]縮合反應(yīng)優(yōu)選有機(jī)酸催化劑的作用下進(jìn)行，所述的有機(jī)酸催化劑優(yōu)選為丙酸、苯甲酸。其中又以苯甲酸為最佳催化劑，催化劑與4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺物質(zhì)的量比為
0.05-20:100 ο
[0012]反應(yīng)溫度為50-200°C，優(yōu)選100?150°C，反應(yīng)過(guò)程中常壓回流或蒸餾出水。
[0013]所述的后處理為反應(yīng)結(jié)束后于80-110°C真空減壓蒸餾回收苯甲醛，剩余物純化結(jié)晶即得4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺。得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺含量(HPLC)在99.0%以上，收率不低于80%。
【具體實(shí)施方式】
[0014]以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此。
[0015]實(shí)施例1
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向I OOOmL干燥結(jié)晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、420g苯甲醛、20g冰甲酸。緩慢開(kāi)啟攪拌，加熱至內(nèi)溫100°C，保溫反應(yīng)10小時(shí)，保溫分餾出反應(yīng)生成的水。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應(yīng)完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60 V時(shí)停止加熱，蒸餾過(guò)程用循環(huán)水降溫回收苯甲醛；內(nèi)溫60°C時(shí)加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物16.5g，HPLC分析含量99.8%，收率82.0%?；厥毡郊兹?15g，含量99.1%，回收率90%。
[0016]實(shí)施例2
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向I OOOmL干燥結(jié)晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、420g苯甲醛、20g苯甲酸。緩慢開(kāi)啟攪拌，加熱至內(nèi)溫100°C，保溫反應(yīng)10小時(shí)。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應(yīng)完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60°C時(shí)停止加熱，蒸餾過(guò)程用循環(huán)水降溫回收苯甲醛，回收苯甲醛320g;內(nèi)溫60°C時(shí)加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物17g，HPLC分析含量99.8%，收率85.0%，苯甲醛回收率91%。
[0017]實(shí)施例3
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向100mL干燥結(jié)晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基_3氧代-N-苯基戊酰胺、350g苯甲醛、1g苯甲酸。緩慢開(kāi)啟攪拌，加熱至內(nèi)溫100°C，保溫反應(yīng)10小時(shí)，保溫分餾出反應(yīng)生成的水。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應(yīng)完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60 V時(shí)停止加熱，蒸餾過(guò)程用循環(huán)水降溫回收苯甲醛；內(nèi)溫60°C時(shí)加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物16.6g，HPLC分析含量99.8%，收率83.0%?；厥毡郊兹?50g，含量99.2%，回收率90%。
[0018]實(shí)施例4
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向I OOOmL干燥結(jié)晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、480g苯甲醛、20g冰甲酸。緩慢開(kāi)啟攪拌，加熱至內(nèi)溫100°C，保溫反應(yīng)10小時(shí)，保溫分餾出反應(yīng)生成的水。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應(yīng)完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60 V時(shí)停止加熱，蒸餾過(guò)程用循環(huán)水降溫回收苯甲醛；內(nèi)溫60°C時(shí)加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物17g，HPLC分析含量99.8%，收率85.0%?；厥毡郊兹?75g，含量99.0%，回收率92%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和過(guò)量的苯甲醛在有機(jī)酸做催化劑條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結(jié)晶即得2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺，本方法省去了專門的有機(jī)溶劑，以過(guò)量的反應(yīng)原料苯甲醛為溶劑。2.如權(quán)利要求1所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺與苯甲醛的投料物質(zhì)的量比為1:1.5-15。3.如權(quán)利要求1或2所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)在有機(jī)酸催化劑的作用下進(jìn)行。4.如權(quán)利要求3所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)酸催化劑為冰乙酸、丙酸、丁酸、己二酸、苯甲酸。5.如權(quán)利要求4所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于催化劑與4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺的物質(zhì)的量比為0.05-20: 1006.如權(quán)利要求5所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為50-200 °C。7.如權(quán)利要求6所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)過(guò)程中常壓回流或蒸餾出水。8.如權(quán)利要求7所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于所述的后處理為反應(yīng)結(jié)束后于80-110°C真空減壓蒸餾回收苯甲醛，剩余物純化結(jié)晶即得2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。
【文檔編號(hào)】C07C235/78GK106008251SQ201610332076
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月19日
【發(fā)明人】王心久, 郭學(xué)超, 路明, 宮海偉, 周濤, 劉玉層
【申請(qǐng)人】河南豫辰藥業(yè)股份有限公司