新型的苯基乙酰胺化合物及含有其的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有葡糖激酶的活化作用的新型化合物。另外，本發(fā)明涉及以葡糖激 酶活化化合物作為有效成分的用于治療或預(yù)防糖尿病等的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)日本厚生勞動(dòng)省發(fā)表的平成19年（2007年）國(guó)民健康?營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果概要， 推測(cè)在日本人中"強(qiáng)烈懷疑為患有糖尿病的人"為約890萬人，"不能排除糖尿病的可能性 的人"為約1320萬人。即，預(yù)計(jì)日本人中共有約2210萬人為糖尿病或糖尿病預(yù)備人群。糖 尿病具有空腹時(shí)血漿葡萄糖濃度的上升、胰島素抵抗、肝臟中的糖異生亢進(jìn)、葡萄糖應(yīng)答性 胰島素分泌的降低等特征。另外，糖尿病會(huì)增加糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)障礙、及大血 管病變的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而，存在導(dǎo)致生活質(zhì)量（QOL)明顯降低（病程進(jìn)展至透析、失明、截肢、動(dòng) 脈硬化性疾病、及腦卒中等）的可能性。
[0003] 對(duì)于糖尿病的治療而言，可進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法、飲食療法、藥物療法。作為藥物療法中 使用的藥劑，首選藥物可使用二甲雙胍，其具有肝臟糖異生抑制作用和對(duì)骨骼肌中的糖利 用的促進(jìn)作用，次選藥物使用促進(jìn)胰島素分泌的磺酰脲（SU)劑、二肽基肽酶（DPP)4抑制劑 (參見非專利文獻(xiàn)1)、胰高血糖素樣肽（GLP)-l類似物（參見非專利文獻(xiàn)2)、改善胰島素抵 抗的噻唑烷二酮等。這些藥物中，SU藥雖然能刺激胰島0細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌（參 見非專利文獻(xiàn)3)，但其有時(shí)招致低血糖副作用，尤其是老年人、腎功能低下者或在膳食不規(guī) 律的情況下使用時(shí)必須要注意。另外，還報(bào)道過體重增加等副作用。進(jìn)而，還已知會(huì)發(fā)生從 初始給藥時(shí)起就觀察不到效果的原發(fā)性無效或在給藥期間臨床效果消失的繼發(fā)性失效。
[0004] 葡糖激酶（以下，有時(shí)簡(jiǎn)記為GK)屬于己糖激酶家族，作為別名，其也被稱為己糖 激酶IV。己糖激酶是在細(xì)胞內(nèi)糖酵解系統(tǒng)的最初階段中催化從葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn) 化的酶。除GK以外的另三種己糖激酶在lmmol/L以下的葡萄糖濃度時(shí)酶活性即已飽和，但 與此相對(duì)，GK對(duì)葡萄糖的親和性低，顯示出接近于生理血糖值的Km值（8~15mmol/L)。GK 主要在肝臟及胰臟0細(xì)胞中表達(dá)，近年來還發(fā)現(xiàn)其也存在于腦中。肝臟與胰臟0細(xì)胞的 GK由于剪接上存在差別，因此N末端側(cè)15個(gè)氨基酸的序列不同，但它們酶學(xué)性質(zhì)相同，GK 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝響應(yīng)于從正常血糖值（5mM左右）向進(jìn)食后高血糖（10~15mmol/ L)的血糖變化而亢進(jìn)。
[0005] 很早以來就提出過GK在肝臟及胰臟0細(xì)胞內(nèi)作為葡萄糖傳感器發(fā)揮功能的假 說。最近的研宄結(jié)果證明GK實(shí)際上在維持全身的葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)（glucose homeostasis) 中擔(dān)負(fù)重要的作用，從而證實(shí)了上述假說。例如，葡糖激酶基因被破壞的小鼠在出生后立即 呈現(xiàn)顯著的高血糖癥狀并死亡。另外，GK雜合子（hetero)缺陷小鼠的糖耐量變差，基于糖 刺激的胰島素分泌被阻礙。另一方面，在GK過表達(dá)的正常小鼠中，觀察到血糖值的降低、 肝臟組織內(nèi)糖原含量的增加等，在通過人工干預(yù)使糖尿病發(fā)病的小鼠中也同樣出現(xiàn)上述現(xiàn) 象。另外，近年來的研宄表明，在人體中GK也作為葡萄糖傳感器發(fā)揮功能，在葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài) 的維持中發(fā)揮重要的作用。在被稱為M0DY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young，早 發(fā)型成年人糖尿?。┑那嗌倌臧l(fā)病的成人糖尿病患者家族中發(fā)現(xiàn)了 GK基因的異常，明確了 該病例與GK活性的關(guān)聯(lián)性（非專利文獻(xiàn)4)。另一方面，還發(fā)現(xiàn)了具有使GK活性上升的突 變的家族，在這種家族中，觀察到伴隨著血漿中胰島素濃度上升的空腹時(shí)低血糖癥狀（非 專利文獻(xiàn)5)?；谝陨系膱?bào)道，可認(rèn)為GK在包括人在內(nèi)的哺乳類中作為葡萄糖傳感器發(fā)揮 功能，在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。因此可認(rèn)為，具有GK活化作用的物質(zhì)在以II型糖尿病 為代表的糖代謝疾病中作為藥劑是有用的。
[0006] 根據(jù)對(duì)GK活化藥的若干篇報(bào)道可知，因給予藥劑而導(dǎo)致引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)不低 (非專利文獻(xiàn)6、7)。已有關(guān)于在血糖值低的狀態(tài)下誘導(dǎo)在胰臟中分泌過量的胰島素是引起 這種低血糖的一大原因的啟示，可認(rèn)為具有全身性作用（胰臟和肝臟）的GK活化藥具有這 種低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另外，還可認(rèn)為胰臟中的GK活化作用使得胰臟的0細(xì)胞的壓力（stress) 增加，與磺酰脲劑同樣，長(zhǎng)期給予GK活化藥有可能會(huì)導(dǎo)致0細(xì)胞功能障礙、糖尿病惡化，并 且還有因胰島素分泌而導(dǎo)致體脂肪量增加及體重增加的危險(xiǎn)性。
[0007] 作為能避免這些副作用的問題的手段，報(bào)道了若干種肝臟選擇性高的GK活化藥。 例如，專利文獻(xiàn)1中，記載了以下構(gòu)思：通過使用肝臟選擇性的GK活化因子，從而能在降低 低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下使血糖正常化。該文獻(xiàn)中雖然提及了將W02004/002481中記載的脲化 合物用于評(píng)價(jià)，但并未公開具體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。另外，非專利文獻(xiàn)8中報(bào)道稱，下式（A) 表示的化合物是能不使胰島素分泌上升而降低血糖的肝臟選擇性的GK活化藥。
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下述通式（1)表示的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物，
式（1)中，A環(huán)表示噻唑基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基， L 表不 _ (CO) -、- (CS)-或-S02-， R1表示C ^烷基、羥基C ^烷基、C ^烷氧基、氨基、C ^烷基氨基、羥基氨基、N-C ^烷基 氨基甲?；⒒蛳率剑?)表示的基團(tuán)， R2表不氛原子、鹵素原子、C i_6烷基、C i_6烷氧基或幾基，
式（2)中，R3表示C κ烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物，其中，通式（1)表示的化合 物為： (S)-叔丁基3-((R)-2-(4-(環(huán)丙基磺酰基）苯基）-3-((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧 代丙基）吡咯烷-1-甲酸酯、 (S) -3- ((R) -2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、 (R) -3- ((S) -1-乙酰吡咯烷-3-基）-2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?N- (5-氟噻 唑-2-基）丙酰胺、 (S) -3- ((R) -2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）吡咯烷-1-甲酰胺、 (S) -3- ((R) -2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺、 (S) -3- ((R) -2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺、 (S)-甲基3- ((R) -2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧 代丙基）吡咯烷-1-甲酸酯、 (R) -2- (4-(環(huán)丙基磺?；┍交?N- (5-氟噻唑-2-基）-3- ((S) -I-(甲基硫代氨基 甲酰基）吡咯烷-3-基）丙酰胺、 (R) -2- (4