用于制備藥物活性化合物的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)（申請(qǐng)日：2010年7月30日；【申請(qǐng)?zhí)枴?201080044595. 0(國(guó)際【申請(qǐng)?zhí)枴縋CT/EP2010/061079);發(fā)明名稱(chēng)：用于制備藥物活性化合物 的方法）的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及獲得化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基）-IH-吡咯并[2, 3-b] P比啶-3-羰基]_2, 4-二氟-苯基}-酰胺（式1)的合成途徑。
[0003]

【背景技術(shù)】
[0004] 式（1)的化合物的合成已經(jīng)之前描述于WO 2007002433和WO 2007002325中。
[0005] 然而，已知的合成途徑并非能夠容易地適用于工業(yè)規(guī)模的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供新的和改善的式（1)的化合物的合成途徑，所述合成途徑使用特別適 合于在工業(yè)規(guī)模下實(shí)施的反應(yīng)條件。特別地，根據(jù)本發(fā)明的方法有效地使用了原料，避免形 成大量不希望的副產(chǎn)物，提供了高的產(chǎn)量和好的產(chǎn)品收率并且可以在大規(guī)模生產(chǎn)中安全地 實(shí)施。所述方法也更為廉價(jià)，并且由于有效地使用了原料，比現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的方法更加環(huán) 境友好。
[0007] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中存在經(jīng)鑒定的具體化合物（如下面所述的化合物 (A)和（B))，其為本發(fā)明的合成方法的副產(chǎn)物。通過(guò)脫保護(hù)（即在式（1)的化合物的合成 的最后步驟期間從化合物（A)斷裂2, 6-二氯苯甲酰胺）獲得的痕量的化合物（B)通常在 終產(chǎn)物（式（1))中發(fā)現(xiàn)，其為藥學(xué)上可接受的雜質(zhì)并且通過(guò)HPLC鑒定最大量為0. 30%，但 通常為約0.02%至約0.15%，條件是所述式（1)的化合物已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明的方法來(lái)合成。 因此，盡管雜質(zhì)/痕量的式（B)將不會(huì)影響任何潛在的、未來(lái)的包含式（1)的化合物的藥物 或藥物制劑的藥理學(xué)或毒理學(xué)分布，然而它們可作為指紋（fingerprint)以檢測(cè)本發(fā)明的 方法是否已經(jīng)被用于制備式（1)的化合物。所述方法因此將會(huì)允許清楚的鑒定本發(fā)明的方 法是否已經(jīng)被用于式（1)的化合物的制備。
[0008] 因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了用于檢測(cè)是否已經(jīng)使用了根據(jù)本發(fā)明 的方法的分析方法，其特征在于所述分析方法檢測(cè)在式（1)的化合物的藥物制劑中的式 (B)的化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，提供了用于制備式（1)的化合物的方法，
[0010]
[0011] 其特征在于式（5)的化合物
[0012]
[0013] 在4-氯苯基硼酸（5a，方案1)和鈀催化劑的存在下反應(yīng)以得到式（6)的化合物
[0015] 使用氨來(lái)斷裂所述式（6)的化合物中的2, 6-二氯苯甲酰胺基團(tuán)以得到式（1)的 化合物。
[0016] 本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"鈀催化劑"表示任何適合的鈀（Pd)催化劑，優(yōu)選二（三苯基 膦）二氯化鈀（Π ) ((PPh3)2PdCl2)和Pd/炭。優(yōu)選地，就式（5)的化合物而言（PPh 3)2PdCl2 的量為約〇. 0025當(dāng)量。
[0017] 式（5)的化合物可以根據(jù)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法獲得。在根據(jù)本發(fā) 明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式（5)的化合物是通過(guò)以下方法獲得的：式（2)的化合物
[0018]
[0019] 在適合的活化劑（例如，草酰氯（(COCl)2))的存在下反應(yīng)，隨后加入5-溴-7-氮 雜吲哚（式3)和適合的偶聯(lián)劑（例如，三氯化鋁）以得到式（4)的化合物
[0021] 所述式（4)的化合物在合適的條件下在2, 6-二氯苯甲酰氯的存在下進(jìn)一步反應(yīng) 以得到式（5)的化合物。
[0022] 在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了用于制備式（1)的化合物 的方法，其中
[0023] a)式⑵的化合物
[0024]
[0025] 在適合的溶劑（例如，二氯甲烷（CH2Cl2))中在適合的活化劑（例如，由草酰氯 ((COCl) 2)和N，N-二甲基甲酰胺（DMF)原位制備的Vilsmeier鹽）的存在下反應(yīng)，隨后加 入5-溴-7-氮雜吲哚（式3)和適合的活化劑（例如，三氯化鋁）以得到式⑷的化合物
[0027] b)所述式（4)的化合物與2, 6-二氯苯甲酰氯在適合的堿（例如三正丙基胺 (Ii-Pr3N))和適合的催化劑（例如N，N-二甲氨基吡啶（DMP))的存在下進(jìn)一步反應(yīng)以得到 式（5)的化合物
[0029] c)所述式（5)的化合物在4-氯苯基硼酸和適合的鈀催化劑（例如，（PPh3) 2PdCl2) 的存在下進(jìn)一步反應(yīng)以得到式（6)的化合物
[0031] d)所述式（6)的化合物最后與氨（NH3)或伯胺或仲胺（例如二甲胺）在用極性非 質(zhì)子溶劑如DM稀釋的醇（甲醇或乙醇）溶液中反應(yīng)以得到式（1)的化合物。
[0032] 在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述的反應(yīng)步驟c)在包含非極性非質(zhì) 子溶劑（諸如茴香醚或甲苯）和碳酸鈉或碳酸鉀（Na 2CO3, K2CO3)水溶液的2相反應(yīng)混合物 中進(jìn)行。
[0033] 化合物（4)、（5)和（6)是新的并且形成了本發(fā)明各個(gè)另外的實(shí)施方案。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的方法可以根據(jù)下面的反應(yīng)方案（方案1)來(lái)概述，其中除非在它處明 確聲明，所有的縮寫(xiě)和表達(dá)具有有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的含義。所有的反應(yīng)配合劑 (partners)和助劑（如即催化劑、溶劑）是可商購(gòu)的。
[0035]
[0036] 方案 I
[0037] 根據(jù)本發(fā)明，在步驟a)的條件下的第一個(gè)反應(yīng)為式(2)的羧酸的酰氯的形成。 該反應(yīng)可以使用式（2)的化合物在適合的介質(zhì)（例如，包含催化劑量的DMF的二氯甲烷 (CH 2Cl2))中的混懸液進(jìn)行，向其中緩慢加入草酰氯（(COCl)2)于CH 2C1#的溶液。所述加 入典型地在室溫（RT)進(jìn)行，并將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在RT攪拌直到反應(yīng)完成（約6h)。下一 個(gè)反應(yīng)為弗瑞德-克萊福特-?；‵riedel-Crafts-Acylation)。將新制得的酰氯溶液加 入至中冷卻的（T =-12至5°C，優(yōu)選0_5°C )八1(：13和5-溴-7-氮雜吲哚（3)于012(：12中 的混懸液中。由于放熱反應(yīng)釋放的熱量，反應(yīng)混合物被加熱至RT并將其攪拌約8h以完成 反應(yīng)。后處理和分離過(guò)程包括將反應(yīng)混合物倒入冰水中，隨后進(jìn)行萃取性后處理和將式（4) 的化合物從THF/二氯甲烷/庚烷中結(jié)晶。式（4)的化合物可以進(jìn)一步通過(guò)洗滌（即用庚 烷）純化。
[0038] 反應(yīng)步驟垃始于式（4)的化合物于適合的非質(zhì)子溶劑（例如，甲苯）中的混懸液 的制備。接著，在RT加入二甲氨基吡啶（DMAP)、三正丙基胺和2, 6-二氯苯甲酰氯。將反應(yīng) 混合物攪拌約60分鐘。在反應(yīng)完成之后，用水進(jìn)行后處理。接著將甲苯緩慢地從有機(jī)溶液 中蒸發(fā)，導(dǎo)致式（5)的化合物的結(jié)晶，其可以最終被分離和進(jìn)一步通過(guò)用例如冷卻的甲苯 進(jìn)行額外的洗滌來(lái)純化。
[0039] 反應(yīng)步驟為Pd-催化的式（5)的化合物與4-氯苯基硼酸（5a)的Suzuki-偶 聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)始于4-氯苯基硼酸（5a)和式（5)的化合物于非質(zhì)子溶劑（諸如茴香醚） 中的混懸液的制備，向其中加入Na 2CO3水溶液。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至約85°C的溫度。 在加熱期間，在RT和約70°C之間的溫度加入Pd-催化劑。可以使用任何適合的Pd-催化 劑，其中二（三苯基膦）二氯化鈀（Π ) ((PPh3)2PdCl2)是特別優(yōu)選的。將反應(yīng)混合物在約 85°C的溫度攪拌約120分鐘以完成反應(yīng)。將該熱的2相反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去潛在性析出 的Pd。在用水后處理之后，將有機(jī)（茴香醚）相通過(guò)蒸發(fā)濃縮，用甲醇稀釋并冷卻至約0°C 以引發(fā)式（6)的化合物的結(jié)晶。將析出物分離，用冷卻的甲醇洗滌幾次并接著真空干燥。如 果需要的話(huà)，式（6)的化合物可以進(jìn)一步通過(guò)從甲苯中重結(jié)晶來(lái)純化.
[0040] 反應(yīng)步驟?為除去2, 6-二氯苯甲酰胺保護(hù)基。該反應(yīng)通過(guò)在RT在式（6)的化 合物于DMA/甲醇（約1:1-2:1)中的混懸液/溶液中加入約3-7當(dāng)量的飽和氨溶液（冊(cè)1 3于 甲醇中的溶液）進(jìn)行。將反應(yīng)混合物在約55°C攪拌，直到保護(hù)基被完整地?cái)嗔眩sIOh)。 所得溶液用甲醇稀釋并且接著通過(guò)減壓共沸蒸餾除去氨。殘余物用甲醇稀釋并冷卻至RT 以引發(fā)式（1)的化合物的結(jié)晶，其可以之后通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物中分離。式（1)的化合 物可以進(jìn)一步通過(guò)用例如甲醇洗滌純化.
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的方法可能導(dǎo)致式（A)和（B)的副產(chǎn)物的形成。
[0042]
[0043] 特別地，式㈧的化合物可以在式（5)的化合物與4-氯苯基硼酸（步驟c，方案 1)的反應(yīng)期間形成。式（B)的化合物為在如上面定義的反應(yīng)步驟d)(參見(jiàn)方案1)期間獲 得的式（A)的脫保護(hù)形式。這些化合物，特別是式（B)的化合物，在組合物中可以以按重量 計(jì)約0. 02 %至約0. 15 %的量被檢測(cè)出來(lái)，所述組合物在根據(jù)本發(fā)明的方法（以及甚至包括 本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)純化方法）完成之后另外包含按重量計(jì)>99%的式（1)的化 合物。因此，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法獲得時(shí)，痕量的式（B)的化合物在包含式（1)的化合物的 藥物制劑中甚至可以是可檢測(cè)的。這些化合物，特別地式（B)的化合物，可以用作用于本發(fā) 明的方法的特征性指紋。式（A)和（B)的化合物顯示下面的NMR信號(hào)：
[0044] 化合物A ：
[0045] IH-匪R(500MHz，d6-DMSO) : δ 〇· 99(t，J = 7. 5Hz，3H)，1. 72-1. 82 (m，2H)， 3. 15-3. 21 (m，2H)，7· 37(t，J = 9. 0Hz，1H)，7· 52-7. 58 (m，2H)，7· 65-7. 74(m，4H)， 7. 76-7. 85 (m，4H)，7. 87-7. 92 (m，2H)，8. 58 (br. s，1H)，8. 82 (d，J = 2. 5