聯(lián)烯類化合物的應(yīng)用、含其的藥物組合物及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種聯(lián)烯類化合物的應(yīng)用、含其的藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明公開的通式(I)所示的聯(lián)烯類化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了包含所述的通式(I)所示的聯(lián)烯類化合物和一種或多種其他治療癌癥的藥物的藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的聯(lián)烯類化合物能夠很好地抑制卵巢癌腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)本發(fā)明的聯(lián)烯類化合物與順鉑聯(lián)用時(shí)，對上述腫瘤細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)，抗腫瘤效果更好。
【專利說明】
聯(lián)稀類化合物的應(yīng)用、含其的藥物組合物及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種聯(lián)締類化合物的應(yīng)用、含其的藥物組合物及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 卵巢癌發(fā)病率低，但致死率高。目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是根治性手術(shù)+W銷類為基礎(chǔ) 的聯(lián)合化療。盡管該方案對多數(shù)早期病人有效，但多數(shù)晚期病人仍然面臨復(fù)發(fā)和耐藥的問 題。因此，本領(lǐng)域亟需一種治療卵巢癌的新藥物，W期改善卵巢癌耐藥的現(xiàn)狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的卵巢癌的治療方案對晚期病人的 治療效果不佳，仍然面臨復(fù)發(fā)和耐藥等技術(shù)問題，而提供了一種聯(lián)締類化合物的應(yīng)用、含其 的藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的聯(lián)締類化合物能夠很好地抑制卵巢癌腫瘤細(xì)胞的生長，同 時(shí)本發(fā)明的聯(lián)締類化合物與其他治療癌癥的藥物，例如順銷和/或紫杉醇聯(lián)用時(shí)，對上述腫 瘤細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)，抗腫瘤效果更好。
[0004] 本發(fā)明提供了一種通式（I)所示的聯(lián)締類化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng) 用;所述的通式(I)所示的聯(lián)締類化合物的結(jié)構(gòu)如下；
[0005]
[0006] 其中，Ri、R2和R3獨(dú)立地為氨、取代或未取代的Ci-Cio烷基、取代或未取代的C3-C10環(huán) 烷基、取代或未取代的C6-C2Q芳基、取代或未取代的C2-C1Q雜環(huán)基或C廣ClQ二烷基氨基(例如
其中R3和Rb為Ci-Cio烷基，所述的C廣Cio烷基優(yōu)選C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基優(yōu)選甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基或叔下基，所述的
或者R2和R3 與其連接的碳原子一起形成C3-C10環(huán)烷基；
[0007] R4和R5獨(dú)立地為取代或未取代的Ci-Cio烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未 取代的C2-10雜環(huán)基、取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基或打-ClO二烷基氨基（例巧
其中R3 和護(hù)為〔廣〔1日烷基，所述的〔廣〔1日烷基優(yōu)選〇1-〔4烷基，所述的〇1-〔4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正下基、異下基或叔下基，所述的
；或者R4和R5與其連接的碳 原子一起形成C3-C10環(huán)烷基；
[000引 r1、R2、R3、R4和R5中，所述的取代或未取代的C2-C10雜環(huán)基是指雜原子選自0、財(cái)口S， 雜原子為1-4個(gè)的取代或未取代的C2-C10雜環(huán)基；
[0009] 1?1、護(hù)、護(hù)、於和護(hù)中，所述的取代的打-(：1〇烷基中所述的取代是指被下列基團(tuán)中的一 個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-6個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè))所取代：面素(優(yōu)選F、Cl、Br或I)、徑基、Ci-Cio烷氧基 (優(yōu)選C1-C4烷氧基，所述的C1-C4烷氧基優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧 基、異下氧基或叔下氧基）、C6-C20芳基(優(yōu)選C6-C14芳基，所述的C6-C14的芳基優(yōu)選苯基、糞 基、蔥基或菲基)或取代的C6-C20芳基(優(yōu)選取代的C6-C14芳基，所述的取代的C6-C14的芳基優(yōu) 選取代的苯基、取代的糞基、取代的蔥基或取代的菲基）；當(dāng)所述的取代基為多個(gè)時(shí)，所述的 取代基相同或不同；
[0010] 1?1、護(hù)、護(hù)、於和護(hù)中，所述的取代的〔3-(：1肺烷基、所述的取代的〔6-〔20的芳基和所述 的取代的C2-C10雜環(huán)基中所述的取代是指被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-6個(gè)，更優(yōu)選
1-3個(gè))所取代:面素(優(yōu)選F、Cl、Br或I)、氯基(臘基）、簇基、徑基、硝基、氨基酷胺 基 Cl-ClO烷基（優(yōu)選Cl-C4烷基，所述的C1-C4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙 ..V 基、正下基、異下基或叔下基）、面素取代的Ci-Ci偏基(所述的面素取代的Ci-Ci偏基是指被 一個(gè)或多個(gè)面素(例如F、C1、化或I)取代的Ci-Ci偏基，優(yōu)選面素取代的C1-C4烷基，所述面素 取代的C1-C4烷基優(yōu)選Ξ氣甲基）、C廣Cio烷氧基（優(yōu)選C1-C4烷氧基，所述的C1-C4烷氧基優(yōu)選 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基或叔下氧基）、面素取代的Ci-Cio 烷氧基(所述的面素取代的C1-C10烷氧基是指被一個(gè)或多個(gè)面素(例如F、Cl、Br或I)取代的 Ci-Cio烷氧基，優(yōu)選面素取代的扣-C4烷氧基）、C3-Cio環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C跡烷基，所述的C3-C6 環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基或環(huán)己基）、C6-C20芳基(優(yōu)選C6-C14芳基，所述的C6-C14的 芳基優(yōu)選苯基、糞基、蔥基或菲基）、取代的C6-C20芳基(優(yōu)選取代的C6-C14芳基，所述的取代 的C6-C14的芳基優(yōu)選取代的苯基、取代的糞基、取代的蔥基或取代的菲基)或C2-C10雜環(huán)基 (優(yōu)選雜原子選自〇、N或S，雜原子個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的C2-C10雜環(huán)基，所述的C2-C10雜環(huán)基優(yōu)選C2- C6雜環(huán)基，所述的C2-C5雜環(huán)基優(yōu)選咪挫基、化晚基、嗯挫基、異惡挫基、巧喃基、嚷挫基、化挫 基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、贓晚基、嗎嘟基、贓嗦基、四氨巧喃基或Ξ氮挫基）；當(dāng)所述的取 代基為多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或不同；
[0011]當(dāng)所述的取代的Cl-ClO烷基、所述的取代的C3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C20的芳 基和所述的取代的C2-C10雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)取代的C6-C20芳基所取代時(shí)， 所述的取代的C6-C20芳基是指被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-6個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè))所取
代：面素（優(yōu)選F、Cl、Br或I)、氯基（臘基）、簇基、徑基、硝基、氨基 酷胺基 Η
Ci-Cio烷基(優(yōu)選Ci-C4烷基，所述的C廣C4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、 、 正下基、異下基或叔下基）、面素取代的Ci-Ci偏基(所述的面素取代的Ci-Cio烷基是指被一 個(gè)或多個(gè)面素(例如F、C1、化或I)取代的Ci-Ci偏基，優(yōu)選面素取代的C1-C4烷基，所述面素取 代的C1-C4烷基優(yōu)選二氣甲基）、Ci-Cio烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基，所述的C1-C4烷氧基優(yōu)選甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基或叔下氧基）、面素取代的Ci-Cio燒 氧基(所述的面素取代的Ci-Cio烷氧基是指被一個(gè)或多個(gè)面素(例如F、C1、化或I)取代的Ci- C10烷氧基，優(yōu)選面素取代的C1-C4烷氧基）X3-C10環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基，所述的C3-C6環(huán)燒 基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基或環(huán)己基）、C6-C20芳基(優(yōu)選C6-C14芳基，所述的C6-C14的芳基 優(yōu)選苯基、糞基、蔥基或菲基)或C2-C10雜環(huán)基(優(yōu)選雜原子選自0、N或S，雜原子個(gè)數(shù)為1-3個(gè) 的C2-C10雜環(huán)基，所述的C2-C10雜環(huán)基優(yōu)選C2-C6雜環(huán)基，所述的C2-C6雜環(huán)基優(yōu)選咪挫基、化 晚基、嗯挫基、異惡挫基、巧喃基、嚷挫基、化挫基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、贓晚基、嗎嘟基、 贓嗦基、四氨巧喃基或Ξ氮挫基）；當(dāng)所述的取代基為多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或不同。 [0012] R哺R3與其連接的碳原子一起形成的C3-C1Q環(huán)烷基或R4和R5與其連接的碳原子一 起形成的C3-C1肺烷基優(yōu)選為C3-C跡烷基。所述的C3-C6環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊 基或環(huán)己基。
[OOU] 1?1、護(hù)、護(hù)、於和護(hù)中，所述的取代或未取代的(：1-(：1()烷基優(yōu)選取代或未取代的(：1-〔4 烷基。所述的取代或未取代的Ci-Cio烷基優(yōu)選取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、 取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正下基、取代或未取代的 異下基、取代或未取代的叔下基、取代或未取代的正戊基、取代或未取代的異戊基、取代或 未取代的正己基、取代或未取代的異己基、取代或未取代的正庚基、取代或未取代的異庚 基、取代或未取代的正辛基、取代或未取代的異辛基、取代或未取代的正壬基、取代或未取 代的異壬基、取代或未取代的正癸基或取代或未取代的異癸基。所述的取代的Ci-Cio烷基優(yōu) 選為
[0014] 1?1、1?2、護(hù)、於和護(hù)中，所述的取代或未取代的〔3-(：1〇環(huán)烷基優(yōu)選取代或未取代的〔3- C6烷基。所述的取代或未取代的C3-C6烷基優(yōu)選取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的環(huán) 下基、取代或未取代的環(huán)戊基或取代或未取代的環(huán)己基。
[001引1?1、護(hù)、護(hù)、於和護(hù)中，所述的取代或未取代的〔6-〔2訪基優(yōu)選取代或未取代的〔6-(：14 芳基。所述的取代或未取代的C6-C14芳基優(yōu)選取代或未取代的苯基、取代或未取代的糞基、 取代或未取代的蔥基或取代或未取代的菲基。所述的取代的C6-C20芳基優(yōu)選為
[0016] 1?1、1?2、護(hù)、於和護(hù)中，所述的取代或未取代的〔2-(：1〇雜環(huán)基優(yōu)選取代或未取代的〔2- C6雜環(huán)基。所述的取代或未取代的C2-C10雜環(huán)基優(yōu)選取代或未取代的咪挫基、取代或未取代 的化晚基、取代或未取代的嗯挫基、取代或未取代的異嗯挫基、取代或未取代的巧喃基、取 代或未取代的嚷挫基、取代或未取代的化挫基、取代或未取代的化嗦基、取代或未取代的喀 晚基、取代或未取代的化嗦基、取代或未取代的贓晚基、取代或未取代的嗎嘟基、取代或未 取代的贓嗦基或取代或未取代的四氨巧喃基。所述的取代的C2-C10雜環(huán)基優(yōu)選
[0017] 通式(I)化合物優(yōu)選為下列任一化合物：
[0018] 化合物（1-1)、1,2-丙二締基二苯基氧麟
[0019] 化合物（1-2)、1,2-下二締基二苯基氧麟

I r、 .》
[0020] 化合物(1-3)、4-甲氧基-1,2-戊二締基二苯基氧麟
[0021] 化合物（1-4)、4-氯-1,2-下二締基二苯基氧麟，
[0022] 化合物(1-5)、4-徑基-1,2-下二締基二苯基氧麟
、
[002引化合物（I-6)、3-(N-甲基-N-乙基）氨基-l，2-下二締基二苯基氧麟

[0024] 化合物（1-7)、4-苯基-1,2-下二締基二苯基氧麟 (
[00巧]化合物（1-8)、4-對氯苯基-1,2-下二締基二苯基氧麟
[0026] 化合物（1-9)、3-苯基-1,2-丙二締基二苯基氧麟,
[0027] 化合物（1-10)、3-(2-化咯基)-1,2-丙二締基二苯基氧麟

[0028] 化合物（1-11)、3-(2-巧喃基)-1,2-丙二締基二苯基氧麟 V
[0029] 化合物（1-12)、3-(2-贓晚基)-1,2-丙二締基二苯基氧麟 (
[0030] 化合物（1-13)、3-(2-嗎嘟基)-1,2-丙二締基二苯基氧麟
[0031] 化合物（1-14)、3-(5-甲基贓晚-2-基）-1,2-丙二締基二苯基氧麟
[0032] 化合物（1-15)、3-(5-乙氧基贓晚-2-基）-1,2-丙二締基二苯基氧麟
[003；3] 化合物（1-16)、3-(3,5 -二乙基苯基）-1,2 -丙二締基二苯基氧麟
[0034] 化合物（I-17)、（2,3-下二締-2-基)二苯基氧麟，

[0035] 化合物（1-18)、（1-甲氧基-2,3-下二締-2-基)二苯基氧麟 (
[0036] 化合物(1-19)、（ 1-氯-2，3-下二締-2-基)二苯基氧麟
[0037] 化合物（1-20)、[1-(N-甲基-N-乙基）氨基-1,2-丙二締-1-基）二苯基氧麟
[003引化合物（1-21)、（ 1-苯基-1，2-丙二締-1-基)二苯基氧麟
[0039] 化合物(I-22)、[l-(4-氯苯基)-2,3-下二締-2-基]二苯基氧麟
[0040] 化合物(1-23)、（1-苯基-1，2-丙二締-1-基)二苯基氧麟f
[0041] 化合物（1-24)、[1-(5-甲基贓晚-3-基）-1,2-丙二締-1-基]二苯基氧麟
[0042] 化合物（1-25)、[1-(5-乙氧基贓晚-3-基）-1,2-丙二締-1-基]二苯基氧麟
[0043] 化合物(1-26 )、1，2-丙二締基二甲基氧麟{
[0044] 化合物（1-27 )、1，2-丙二締基二乙氧基氧麟：
[0045] 化合物（1-28)、1，2-丙二締基甲基乙基氧麟
[0046] 化合物(1-29)、1，2-丙二締基甲基苯基氧麟
[0047] 化合物（1-30)、1,2-丙二締基乙氧基苯基氧麟

[004引化合物（1-31 )、1，2-丙二締基二贓晚基氧麟
[0049] 化合物(1-32)、1,2-丙二締基二贓嗦基氧麟 ? *
： .
[0化0] 化合物(1-33)、1，2-丙二締基甲基對氯苯基氧麟
[0化1 ]化合物（1-34)、1，2-丙二締基甲基對甲基苯基氧麟
，
[0052 ] 化合物（1-35 )、（ 2，3-己二締-4-基)二苯基氧麟
[0化3] 化合物（1-36)、3-甲基-1，2-下二締基二苯基氧腦
'，
[0054] 化合物（1-37 )、（ 3-甲基-3，4-壬二締-5-基)二苯基氧麟
[0055] 本發(fā)明通式（I)所示的聯(lián)締類化合物可采用本領(lǐng)域此類化合物常規(guī)制備方法制 得。其制備方法具體可參見Hao Guo，Rong Qian，Yinlong Guo，and 化engming Ma.Neighboring Group Participation of Phosphine Oxide Functionality in the Highly Regio-and Stereoselective lodohydroxylation of 1,2-Allenylic Diphenyl Phosphine Oxides. J.Org.Qiem. ,2008,73(20) ,79:34-7938.
[0056] 本發(fā)明中，所述的癌癥可W為卵巢癌。
[0057] 所述的癌癥的腫瘤細(xì)胞可W為卵巢癌細(xì)胞，例如人卵巢癌細(xì)胞系皿Y、卵巢癌細(xì)胞 系皿YA8、人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780、人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CDDP、人卵巢癌細(xì)胞系SK0V3或卵 巢癌細(xì)胞系SK0V3ipl。
[0058] 上述卵巢癌細(xì)胞系中，人卵巢癌細(xì)胞系SK0V3購自美國模式菌種收集中屯、(ATCC) 貨號為HTB-77;其余為國際科研常用卵巢癌細(xì)胞系，細(xì)胞系培養(yǎng)基為RPMI1640，含青霉素 lOOU/mL和鏈霉素100yg/mL，10%的胎牛血清(GIBC0產(chǎn)品，141貨號），培養(yǎng)條件為37°C，5% 0)2，化6^11〇細(xì)胞培養(yǎng)箱。參考文獻(xiàn)：1丄1111，912，^地，1^11￥，^山化叫6,2}1曰雌9.尺￥- 2f，an isoflavone analog，overcomes cisplatin resistance to inhibit ovarian tumorigenesis via targeting the P I 3K/AKT/mT0R signaling pathway.0ncotarget.2015S邱 22;6(28):25281-94.2.化ng G，Xiao X，Rosen DG，化eng X，Wu X,Chang B，Liu G，Xue F，Mercado-Uribe I，Chiao P，Du X，Liu J.The biphasic role of NF-kappaB in progression and chemoresistance of ovarian cancer.Clin Cancer Res.2011Apr 15;17(8):2181-94.)
[0059] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如前所述的通式（I)所示的聯(lián)締類化合 物和一種或多種其他治療癌癥的藥物，例如順銷和/或紫杉醇，優(yōu)選順銷。
[0060] 本發(fā)明中，所述的藥物組合物可為適用的常規(guī)劑型，其中含通式（I)所示的化合物 的用量為治療有效量W上，可W根據(jù)具體情況選擇，一般為225mg/kg/天。
[0061] 本發(fā)明還提供了一種所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。所述的 癌癥可W為卵巢癌。
[0062] 所述的癌癥的腫瘤細(xì)胞可W為卵巢癌細(xì)胞，例如人卵巢癌細(xì)胞系皿Y、卵巢癌細(xì)胞 系皿YA8、人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780、人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CDDP、人卵巢癌細(xì)胞系SK0V3或卵 巢癌細(xì)胞系SK0V3ipl(上述各細(xì)胞系來源均同前所述）。
[0063] 在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳 實(shí)例。
[0064] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0065] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：
[0066] 本發(fā)明的聯(lián)締類化合物能夠很好地抑制卵巢癌腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)本發(fā)明的聯(lián) 締類化合物與順銷聯(lián)用時(shí)，對上述腫瘤細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)，抗腫瘤效果更好。
【附圖說明】
[0067]圖1為PHP0、CDDP和TAX0L單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系T29的生長抑制作用的抑制 率圖。
[006引圖2為PHP0、CDDP和TAX0L單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系皿Y的生長抑制作用的抑制 率圖。
[0069] 圖3為PHP0、O)DP和TAX化單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系肥Y A8的生長抑制作用的抑 制率圖。
[0070] 圖4為PHP0、CDDP和TAX化單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780的生長抑制作用的抑 制率圖。
[0071] 圖5為PHP0、O)DP和TAX化單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/O)DP的生長抑制作用 的抑制率圖。
[0072] 圖6為PHP0、CDDP和TAX化單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系SK0V3的生長抑制作用的抑 制率圖。
[0073] 圖7為PHP0、O)DP和TAX化單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系SK0V3ipl的生長抑制作用的 抑制率圖。
[0074] 圖8為raP0、C抓P和TAX0L單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系T29、皿Y、皿Y A8、A2780、 A2780/CDDP、SK0V3和SK0V3ipl的生長抑制作用的ICsQ值比較圖。
[00 巧]圖 9 為PHP0、CDDP、TAX0L、PHP0+CDDP、PHP0+TAX0L和CDDP 巧AX0L 對卵巢癌細(xì)胞皿 Y 的生長抑制作用的抑制率圖。
[0076] 圖10為P冊0、〔00?、了4乂01^、？冊0+〔00?、？冊0+了4乂化和(：抓？巧4乂化對卵巢癌細(xì)胞 肥YA8的生長抑制作用的抑制率圖。
[0077] 圖 11 為P冊0、CDDP、TAX0L、P 冊0+CDDP、PHP0+TAX0L和 C 抓PWAXOL對卵巢癌細(xì)胞 A2780的生長抑制作用的抑制率圖。
[007引 圖 12為P冊0、CDDP、TAX0L、P 冊0+CDDP、PHP0+TAX0L和C 抓PWAXOL對卵巢癌細(xì)胞 A2780/CDDP的生長抑制作用的抑制率圖。
[00 巧]圖 13為P冊0、CDDP、TAX0L、P 冊0+CDDP、PHP0+TAX0L和C 抓PWAXOL對卵巢癌細(xì)胞 SK0V3的生長抑制作用的抑制率圖。
[0080] 圖14為P冊0、〔00?、了4乂01^、？冊0+〔00?、？冊0+了4乂化和(：抓？巧4乂化對卵巢癌細(xì)胞 SK0V3ipl的生長抑制作用的抑制率圖。
[0081 ] 圖15為對照組、PHK)組、crop組和PHP0+O)DP組對卵巢癌細(xì)胞T29的流式分析圖。
[0082] 圖16為對照組、PHK)組、crop組和PHP0+O)DP組對卵巢癌細(xì)胞A2780的流式分析圖。
[0083] 圖17為對照組、PHK)組、crop組和PHP0+O)DP組對卵巢癌細(xì)胞肥Y的流式分析圖。
[0084] 圖18為對照組、PHP0組、CDDP組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞T29細(xì)胞調(diào)亡率柱狀 圖。
[0085] 圖19為對照組、P冊0組、CDDP組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞A2780細(xì)胞調(diào)亡率柱 狀圖。
[00化]圖20為對照組、PHP0組、CDDP組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞皿Y細(xì)胞調(diào)亡率柱狀 圖。
[0087] 圖21為對抑制皮下腫瘤A2780生長試驗(yàn)中，對照組、ΡΗΡΟ組、CDDP組和PHP0+O)DP組 治療后各組小鼠體內(nèi)腫瘤體積大小比較照片圖。
[0088] 圖22為對抑制皮下腫瘤A2780生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、CDDP組和PHP0+O)DP組 在治療過程中腫瘤體積大小隨治療時(shí)間的變化圖。
[0089] 圖23為對抑制皮下腫瘤A2780生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、CDDP組和PHP0+O)DP組 治療后各組腫瘤質(zhì)量比較圖。
[0090] 圖24為對抑制皮下腫瘤A2780生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、CDDP組和PHP0+O)DP組 治療后各組小鼠體重比較圖。
[0091] 圖25為對抑制皮下腫瘤肥Y生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、crop組和PHP0+O)DP組治 療后各組小鼠體內(nèi)腫瘤體積大小比較照片圖。
[0092] 圖26為對抑制皮下腫瘤肥Y生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、crop組和PHP0+O)DP組在 治療過程中腫瘤體積大小隨治療時(shí)間的變化圖。
[0093] 圖27為對抑制皮下腫瘤肥Y生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、crop組和PHP0+O)DP組治 療后各組腫瘤質(zhì)量比較圖。
[0094] 圖28為對抑制皮下腫瘤肥Y生長試驗(yàn)中，對照組、PHP0組、crop組和PHP0+O)DP組治 療后各組小鼠體重比較圖分別見圖26-30
[00巧]圖29為對照組、0)DP組、PHP0組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞A2780腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移 抑制照片圖。
[0096] 圖30為對照組、0)DP組、PHP0組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞A2780腹腔腫瘤重量 比較圖。
[0097] 圖31為對照組、CDDP組、PHP0組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞皿Y腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移抑 制照片圖。
[0098] 圖32為對照組、CDDP組、PHP0組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞皿Y腹腔腫瘤重量比 較圖。
【具體實(shí)施方式】
[0099] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0100] 實(shí)施例1
[0101] 1.材料和方法
[0102] 1.1、藥物:聯(lián)締（1，2-丙二締基二苯基氧麟，簡稱PHP0)、順銷(簡稱crop)和紫杉醇 (簡稱TAX0L)。
[0103] 1.2、細(xì)胞系：6種卵巢癌細(xì)胞系肥￥、肥￥48、42780、42780/0)0?、51(0￥3和51(0￥31口1， 1株正常永生化卵巢上皮細(xì)胞系T29。人卵巢癌細(xì)胞系SK0V3購自美國模式菌種收集中屯、 (ATCC)貨號為HTB-77;其余為國際科研常用卵巢癌細(xì)胞系，細(xì)胞系培養(yǎng)基為RPMI1640，含青 霉素 lOOU/mL和鏈霉素 l(K)yg/mL，10%的胎牛血清(GIBC0產(chǎn)品，141貨號），培養(yǎng)條件為37°C， 5%C02，Thermo細(xì)胞培養(yǎng)箱。參考文獻(xiàn)：l丄iuM，QiZ，LiuB，RenY，LiH，YangG，Zhang Q.RY-2f，an isoflavone analog，overcomes cisplatin resistance to inhibit ovarian tumor i gene s i s via targeting the PI3K/AKT/mT0R signaling pathway.0ncotarget.2015S邱 22;6(28):25281-94.2.化ng G，Xiao X，Rosen DG，化eng X，Wu X,Chang B，Liu G，Xue F，Mercado-Uribe I，Chiao P，Du X，Liu J.The biphasic role of NF-kappaB in progression and chemoresistance of ovarian cancer.Clin Cancer Res.2011Apr 15;17(8):2181-94.)
[0104] 1.3、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn):細(xì)胞W不同藥物濃度，不同作用時(shí)間下測定細(xì)胞的半數(shù)致死 量。
[0105] 1.4、細(xì)胞調(diào)亡分析:細(xì)胞用藥物處理后，用調(diào)亡染色試劑盒染色，然后用流式細(xì)胞 技術(shù)分析。
[0106] 1.5、免疫印跡實(shí)驗(yàn)：蛋白免疫印跡檢測細(xì)胞主要信號通路中相關(guān)主要蛋白的變 化。
[0107] 1.6、動物實(shí)驗(yàn):用小鼠移植瘤模型檢測藥物對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的效果。
[010引1.7、統(tǒng)計(jì)分析:用卡方、t檢驗(yàn)等方法。
[0109] 2.結(jié)果
[0110] 2.UPHP0抑制細(xì)胞增殖
[0111] 實(shí)驗(yàn)采用巧巾卵巢癌細(xì)胞系 T29、肥 Y、肥 ￥48、42780、42780/〔00?、51(0￥3和51(0￥31口1 做MTT實(shí)驗(yàn)，檢測PHP0的抗增殖作用。用不同濃度(見表1)的PHP0、O)DP和TAX0L處理48小時(shí) 后，采用MTT實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞活性。結(jié)果表明，PHP0W濃度依賴的方式成功抑制屯種細(xì)胞的增 殖。相比而言，T29對PHK)的敏感性比肥Y、肥Y A8、A2780、A2780/O)DP要低，說明PHP0對正常 細(xì)胞的毒性較低。此外，與CDDP相比，PHP0對肥￥、42780、42780/0)0?、51(0￥3和51(0￥3191的抑 制作用更強(qiáng)，具體見圖1-7和圖8,其中圖1-7分別為PHP0、O)DP和TAX化單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌 細(xì)胞系T29、肥Y、肥￥48、42780、42780/0)0?、51(0￥3和51(0￥3191的生長抑制作用的抑制率圖。 圖8為PHP0XDDP和TAX0L單獨(dú)使用時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系T29、肥Y、皿YA8、A2780、A2780/CDDP、 SK0V3和SK0V3ipl的生長抑制作用的ICsQ值比較圖。PHP0,O)DP和TAX0L對各細(xì)胞系的ICso數(shù) 值見表1。
[0112] 表1、？冊0、0)0?和了4乂化處理細(xì)胞的濃度及半數(shù)致死量（1〔5〇)
[0113]
[0114]
[0115] 用相應(yīng)的ICsQ值通過MTT實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)ΡΗΡΟ和CDDP聯(lián)合應(yīng)用的抗增殖作用。結(jié)果 顯示，單獨(dú)用藥組的抑制作用遠(yuǎn)低于聯(lián)合用藥組。聯(lián)合用藥組中PHP0+CDDP的抗腫瘤作用強(qiáng) PHP0+TAX0L及C孤IHTAXOL兩組，細(xì)胞抑制率具體見圖9-14，其中圖9-14分別為PHP0、CDDP、 TAX0UP冊0+CDDP、P冊(HTAX0L和C抓PWAXOL對卵巢癌細(xì)胞皿Y、皿Y A8、A2780、A2780/ CDDP、SK0V3和SK0V3ipl的生長抑制作用的抑制率圖。
[0116] 2.2、ΡΗΚ)誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡
[0117] 為了證實(shí)POP化CDDP的促調(diào)亡作用，選擇了Τ29、肥Υ、Α2780Ξ種細(xì)胞用AV/PI雙染 后做流式分析。Ξ種細(xì)胞用0150、？冊0八00?、？冊0+〔00?處理24小時(shí)后雙染檢測（處理48小 時(shí)后，對照組和加藥組檢測顯示機(jī)械損傷的比例較高，所W改成處理24小時(shí)檢測ΚΡΗΡ0、 O)DP、PHP0+CDDPS組調(diào)亡和壞死的總比例明顯高于對照組，Ρ冊0+CDDP處理組調(diào)亡和壞死 的總比例又優(yōu)于單藥處理組(P<〇.01)，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖15-20,其中圖15-17分別為對照 組、PHP0組、CT)DP組和PHP0+O)DP組對卵巢癌細(xì)胞T29、A2780和肥Y的流式分析圖，圖18-20分 別為對照組、PHP0組、CT)DP組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞T29、A2780和肥Y細(xì)胞調(diào)亡率柱狀 圖。運(yùn)些結(jié)果表明PHP0+O)DP具有促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞調(diào)亡的作用。
[011引2.3、ΡΗΚ)抑制體外移植卵巢腫瘤生長
[0119] Α.皮下腫瘤
[0120] 每細(xì)胞系（包括Α2780和皿Υ細(xì)胞系）12只小鼠，皮下接種腫瘤細(xì)胞數(shù)量5百萬，1-2 周后腫瘤體積達(dá)到50mm5的時(shí)候開始給藥，分別給DMS0+普通食用橄攬油（對照），ΡΗΡ0 (25mg/kg)，crop(5mg/kg)，PHP0+O)DP，共給藥6次。上述藥物的給藥濃度為各自半數(shù)致死量 的Ξ分之一。
[01別]A2780四組中，與對照組相比，邸0口、口冊0、(：抓口+〔00口組的腫瘤體積分別減小了 15% ,31%和57%，與對照組相比均具有生物學(xué)統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05) dA2780四組中，治療后 各組小鼠處死后的形態(tài)照片圖、治療后各組小鼠體內(nèi)腫瘤體積大小比較照片圖、各組在治 療過程中腫瘤體積大小隨治療時(shí)間的變化圖、治療后各組腫瘤質(zhì)量比較圖和小鼠體重比較 圖分別見圖21-24。
[0122] 肥Y四組中，與對照組相比，CT)DP、PHP0、PHP0+CDDP組的腫瘤體積分別減小了36%， 19%和62%，與對照組相比均具有生物學(xué)統(tǒng)計(jì)意義(P<0.01)。皿Y四組中，治療后各組小鼠 處死后的形態(tài)照片圖、治療后各組小鼠體內(nèi)腫瘤體積大小比較照片圖、各組在治療過程中 腫瘤體積大小隨治療時(shí)間的變化圖、治療后各組腫瘤質(zhì)量比較圖和小鼠體重比較圖分別見 圖25-28。
[0123] 所有移植瘤模型中，CDDP及PHP0+O)DP處理組的平均體重明顯低于對照組。而PHP0 組和對照組的平均體重沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異(P>〇. 05)。說明PHP化kc孤P的毒性要低。
[0124] B.腹腔腫瘤
[0125] 為了檢測PHP0+CDDP的抗轉(zhuǎn)移能力，給裸鼠種植腹腔腫瘤(A2780和肥Y)。兩周后分 組，同樣給予DMS0+油（對照），PHP0(25mg/kg)，順銷（5mg/kg)，PHP0+CDDP，共給藥6次，并稱 體重。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，所有裸鼠安樂死，并盡快剝除腫瘤并稱量。預(yù)期結(jié)果同皮下腫瘤。結(jié)果表 明PHP0單獨(dú)用藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制效果不明顯(P>0.05)，但CDDP或crop與PHP0聯(lián)合用藥 對卵巢癌細(xì)胞的腹腔種植能力具有明顯的抑制作用(P<〇. 01)。具體見圖29-32,其中圖29 和30分別為對照組、CDDP組、PHP0組和PHP0+O)DP組對卵巢癌細(xì)胞A2780腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移抑制 照片圖和腫瘤重量比較圖；與對照相比，腹腔腫瘤結(jié)節(jié)的重量分別減少了50%/73%、88%。 圖31和32分別為對照組、CDDP組、PHP0組和PHP0+CDDP組對卵巢癌細(xì)胞皿Y腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移抑 制照片圖和腫瘤重量比較圖；與對照相比，腹腔腫瘤結(jié)節(jié)的重量分別減少了45%、63%、 85%。
[0126] 實(shí)施例2其他聯(lián)締類化合物抑制細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
[0127] 實(shí)驗(yàn)采用6種卵巢癌細(xì)胞系肥Y、肥Y A8、A2780、A2780/CDDP、SK0V3和SK0V3ipl做 MTT實(shí)驗(yàn)，檢測其他聯(lián)締類化合物的抗增殖作用。用不同濃度(見表2)的其他聯(lián)締類化合物 處理48小時(shí)后，采用MTT實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞活性。結(jié)果表明，運(yùn)些聯(lián)締類化合物對不同卵巢癌細(xì) 胞系均有較強(qiáng)的生長抑制作用。
[01 %]其他聯(lián)締類化合物對各細(xì)胞系的IC50數(shù)值見表2。
[0129]表2、其他聯(lián)締類化合物處理細(xì)胞的濃度及半數(shù)致死量(IC50)
[0130]
[0131]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式(I)所示的聯(lián)烯類化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用;所述的通式（I) 所示的聯(lián)烯類化合物的結(jié)構(gòu)如下；其中，R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C 1Q烷基、取代或未取代的C3-C1Q環(huán)烷 基、取代或未取代的C6-C2q芳基、取代或未取代的C2-Ciq雜環(huán)基或&-(： 1()二烷基氨基;或者R2 和R3與其連接的碳原子一起形成C3-Ciq環(huán)烷基； R4和R5獨(dú)立地為取代或未取代的C1-Ciq烷基、取代或未取代的C 6-C2q芳基、取代或未取代 的C2-1Q雜環(huán)基、取代或未取代的C3-Ciq環(huán)烷基或&-&〇二烷基氨基;或者R 4和R5與其連接的碳 原子一起形成C3-Ciq環(huán)烷基;1? 1、1?2、1?3、1?4和1?5中，所述的取代或未取代的(： 2-(：1()雜環(huán)基是指雜 原子選自〇、N和S，雜原子為1-4個(gè)的取代或未取代的C 2-Ciq雜環(huán)基； 妒、1?2、1?3、1?4和1?5中，所述的取代的(： 1-(：1()烷基中所述的取代是指被下列基團(tuán)中的一個(gè)或 多個(gè)所取代：鹵素、羥基、C1-Ciq烷氧基、C1-Ciq二烷基氨基、C 6-C2q芳基或取代的C6-C2q芳基； 當(dāng)所述的取代基為多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或不同； 妒、1?2、1?3、1?4和1?5中，所述的取代的(： 3-(：1()環(huán)烷基、所述的取代的(：6-(：2()的芳基和所述的取 代的C2-Ciq雜環(huán)基中所述的取代是指被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)所取代：鹵素、氰基、羧基、 羥基、硝基、氨基、酰胺基、Cl-ClQ烷基、鹵素取代的Cl-ClQ烷基、Cl-ClQ烷氧基、鹵素取代的Cl-C 10烷氧基、C3-C1O環(huán)烷基、C6-C2O芳基、取代的C 6-C2O芳基或C2-C1O雜環(huán)基；當(dāng)所述的取代基為 多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或不同； 當(dāng)所述的取代的&-&〇烷基、所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的C 6-C2q的芳基和 所述的取代的C2-Ciq雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)取代的C6-C 2q芳基所取代時(shí)，所述 的取代的C6-C2q芳基是指被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)所取代:鹵素、氰基、羧基、羥基、硝基、 氨基、酰胺基、Cl-ClQ烷基、鹵素取代的Cl-ClQ烷基、Cl-ClQ烷氧基、鹵素取代的Cl-ClQ烷氧基、 C3-Ciq環(huán)烷基、C6-C2q芳基或C 2-Ciq雜環(huán)基；當(dāng)所述的取代基為多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或 不同。2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于， 通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基中所述的取代為被鹵素所 取代時(shí)，所述的鹵素為F、Cl、Br或I; 和/或，通式(I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基中所述的取代為被 C1-Ciq烷氧基所取代時(shí)，所述的^-⑶烷氧基SC1-C4烷氧基;所述的C 1-C4烷氧基較佳地為甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基； 和/或，通式(I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基中所述的取代為被 C6-C2q芳基所取代時(shí)，所述的C6-C2q芳基為C 6-C14芳基;所述的C6-C14的芳基優(yōu)選苯基、萘基、 蒽基或菲基； 和/或，通式(I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-C1O烷基中所述的取代為被 取代的C6-C2q芳基所取代時(shí)，所述的取代的C6-C2q芳基為取代的C 6-C14芳基;所述的C6-C14的 芳基優(yōu)選取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基或取代的菲基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素為 F、Cl、Br或I; 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的^-^。雜環(huán)基中所述的取代為被C1-C iq烷基所取代時(shí)，所述的 C1-Ciq烷基為C1-C4烷基，所述的&-〇4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 或叔丁基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被鹵素取代的&-&()烷基所取代 時(shí)，所述的鹵素取代的Cl-ClQ烷基是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Cl-ClQ烷基，優(yōu)選鹵素取代 的&-〇4烷基，所述鹵素取代的&-〇4烷基優(yōu)選三氟甲基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-C1O環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的^-^。雜環(huán)基中所述的取代為被C1-C iq烷氧基所取代時(shí)，所述 的^^^)烷氧基SC1-C4烷氧基，所述的心-心烷氧基優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被鹵素取代的&-&()烷氧基所取 代時(shí)，所述的鹵素取代的Cl-ClQ烷氧基是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Cl-ClQ烷氧基，優(yōu)選鹵 素取代的Ci-C 4烷氧基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的^-心。雜環(huán)基中所述的取代為被C3-C iq環(huán)烷基所取代時(shí)，所述 的C3-Ciq環(huán)烷基為C3-C 6環(huán)烷基，所述的C3-C6環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的^-^。雜環(huán)基中所述的取代為被C6-C 2q芳基所取代時(shí)，所述的 C6-C2q芳基為C6-C14芳基，所述的C 6-C14的芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的^-^。雜環(huán)基中所述的取代為被取代的C6-C 2q芳基所取代時(shí)， 所述的取代的C6-C2q芳基為取代的C6-C 14芳基，所述的取代的C6-C14的芳基優(yōu)選取代的苯基、 取代的萘基、取代的蒽基或取代的菲基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C6-C2q的芳基和所述的取代的^-心。雜環(huán)基中所述的取代為被C2-C iq雜環(huán)基所取代時(shí)，所述 的^-⑶雜環(huán)基是指雜原子選自0、N或S，雜原子個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的C2-C iq雜環(huán)基，所述的(：2-&〇 雜環(huán)基優(yōu)選C2-C6雜環(huán)基，所述的C 2-C5雜環(huán)基優(yōu)選咪唑基、吡啶基、噁唑基、異惡唑基、呋喃 基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基或三氮唑 基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C3-Ciq環(huán)烷基、所述的取代的 C1-Ciq烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一 個(gè)或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被鹵素所取 代時(shí)，所述的鹵素為F、Cl、Br或I; 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被C 1-Ciq烷基 所取代時(shí)，所述的心-心。烷基為C1-C4烷基，所述的(^-〇4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基或叔丁基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被鹵素取代的 C1-Ciq烷基所取代時(shí)，所述的鹵素取代的C1-Ciq烷基是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(^-(： 10烷 基，優(yōu)選鹵素取代的C1-C4烷基，所述鹵素取代的C1-C 4烷基優(yōu)選三氟甲基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被C 1-Ciq烷氧 基所取代時(shí)，所述的(^-&()烷氧基SC1-C 4烷氧基，所述的心-心烷氧基優(yōu)選甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被鹵素取代的 C1-Ciq烷氧基所取代時(shí)，所述的鹵素取代的C1-Ciq烷氧基是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C 1-Cio烷氧基，優(yōu)選鹵素取代的Ci-C4烷氧基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被C 3-Ciq環(huán)烷 基所取代時(shí)，所述的C3-Ciq環(huán)烷基為C 3-C6環(huán)烷基，所述的C3-C6環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基或環(huán)己基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-Ciq烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被C 6-C2q芳基 所取代時(shí)，所述的C6-C2q芳基為C 6-C14芳基，所述的(：6_(：14的芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲 基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，當(dāng)所述的取代的C1-C1O烷基、所述的取代的C 3-C10環(huán)烷基、所述的取代的C6-C2q的芳基和所述的取代的&-&()雜環(huán)基中所述的取代為被一個(gè) 或多個(gè)取代的C6-C2q芳基所取代，所述的取代的C6-C2q的芳基中所述的取代為被C 2-Ciq雜環(huán) 基所取代時(shí)，所述的C2-Ciq雜環(huán)基是指雜原子選自0、N或S，雜原子個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的C 2-Ciq雜環(huán) 基，所述的&-&〇雜環(huán)基優(yōu)選C2-C 6雜環(huán)基，所述的&-(：5雜環(huán)基優(yōu)選咪唑基、吡啶基、噁唑基、 異惡唑基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫 呋喃基或三氮唑基。3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于， 通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，R2和R3與其連接的碳原子一起形成的C3-C iq環(huán)烷基或 R1和R2與其連接的碳原子一起形成的C3-Ciq環(huán)烷基為C 3-C6環(huán)烷基;所述的C3-C6環(huán)烷基優(yōu)選 為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，1?1、妒、1?3、1?1和1?2中，所述的取代或未取代的(：1-C10烷基為取代或未取代的&_〇4烷基;所述的取代或未取代的&-&〇烷基優(yōu)選取代或未取代 的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未 取代的正丁基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的正戊基、 取代或未取代的異戊基、取代或未取代的正己基、取代或未取代的異己基、取代或未取代的 正庚基、取代或未取代的異庚基、取代或未取代的正辛基、取代或未取代的異辛基、取代或 未取代的正壬基、取代或未取代的異壬基、取代或未取代的正癸基或取代或未取代的異癸 基;所述的取代的C1-C10烷基優(yōu)適和/或，1?1、妒、1?3、1?1和1?2中，所述的取代或未取代的(：3-(：1()環(huán)烷基為取代或未取代的(： 3-(：6 烷基;所述的取代或未取代的C3-C6烷基優(yōu)選取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的環(huán)丁 基、取代或未取代的環(huán)戊基或取代或未取代的環(huán)己基； 和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，1^、1?2、1?3、1?1和1?2中，所述的取代或未取代的(：6-C20芳基為取代或未取代的C 6-C14芳基;所述的取代或未取代的C6-C14芳基優(yōu)選取代或未取代 的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基或取代或未取代的菲基;所述的取代的 C6-C20芳基優(yōu)選）和/或，通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物中，1^、1?2、1?3、1?1和1?2中，所述的取代或未取代的(：2-C10雜環(huán)基為取代或未取代的C 2-C6雜環(huán)基;所述的取代或未取代的(：2-&0雜環(huán)基優(yōu)選取代或 未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的異噁唑 基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取 代的噠嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哌啶基、取 代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的四氫呋喃基;所述的取代 的C2-C10雜環(huán)基優(yōu)無如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，通式(I)化合物為下列任一化合物： 1，2-丙二烯基^?苯基氧勝； 1，2-丁二烯基二苯基氧膦； 4-甲氧基-1，2-戊二烯基二苯基氧勝； 2 4-氯-1，2-丁二烯基二苯基氧勝； 4-羥基-I，2-丁二烯基二苯基氧膦； 3- (N_甲基-N-乙基)氨基-1，2_ 丁二烯基二苯基氧勝； 4_苯基-1，2_ 丁二烯基二苯基氧勝； 4- 對氯苯基-1，2-丁二烯基二苯基氧勝； 3-苯基-1，2-丙二烯基二苯基氧膦； 3-(2-吡咯基)-1，2-丙二烯基二苯基氧膦； 3-(2-呋喃基)-1，2-丙二烯基二苯基氧膦； 3-(2-哌啶基)-1，2_丙二烯基二苯基氧膦； 3_(2_嗎琳基)_1，2_丙二烯基二苯基氧勝； 3_ (5_甲基哌啶_2_基)_1，2_丙二烯基二苯基氧勝； 3_ (5_乙氧基哌啶_2_基)_1，2_丙二烯基二苯基氧勝； 3-(3，5-二乙基苯基)-1，2-丙二烯基二苯基氧膦； (2，3-丁二稀_2_基)二苯基氧勝； (1_甲氧基_2，3-丁二稀_2_基)二苯基氧勝； (1_氯_2，3-丁二稀_2_基)二苯基氧勝； [1-(N_甲基-N-乙基)氨基-1，2_丙二稀-1-基)二苯基氧勝； (1-苯基-2，3-丙二稀_2_基)二苯基氧勝； [1_(4-氯苯基)-2，3-丁二稀_2_基]二苯基氧勝； (1-苯基-1，2_丙二稀-1-基)二苯基氧勝； [1-(5-甲基哌啶-3-基)-1，2_丙二烯-1-基]二苯基氧膦； [I-(5-乙氧基哌啶_3_基)_1，2-丙二稀-1-基]二苯基氧勝； 1，2-丙二烯基二甲基氧膦； 1，2_丙二烯基二乙氧基氧膦； 1，2_丙二烯基甲基乙基氧膦； 1，2-丙二烯基甲基苯基氧膦； 1，2-丙二烯基乙氧基苯基氧勝； 1，2-丙二烯基二哌啶基氧膦； 1，2-丙二烯基二哌嗪基氧膦； 1，2-丙二烯基甲基對氯苯基氧膦； 1，2-丙二烯基甲基對甲基苯基氧膦； (2，3_己二烯-4-基)二苯基氧膦； 3-甲基-1，2-丁二烯基二苯基氧膦； 或(3_甲基_3，4_壬二稀_5_基)二苯基氧勝。5. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為卵巢癌。6. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥的腫瘤細(xì)胞為卵巢癌細(xì)胞，所述 的卵巢癌細(xì)胞可以為人卵巢癌細(xì)胞系HEY、卵巢癌細(xì)胞系HEYA8、人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780、人 卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CDDP、人卵巢癌細(xì)胞系SK0V3或卵巢癌細(xì)胞系SK0V3ipl。7. -種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的通式（I)所示的聯(lián)烯類化合物 和一種或多種其他治療癌癥的藥物。8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的其他治療癌癥的藥物為紫杉醇 和/或順鉑。9. 一種如權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為卵巢癌;所述的癌癥的腫瘤細(xì) 胞可以為卵巢癌細(xì)胞，例如人卵巢癌細(xì)胞系HEY、卵巢癌細(xì)胞系HEYA8、人卵巢癌細(xì)胞系 A2780、人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CDDP、人卵巢癌細(xì)胞系SKOV3或卵巢癌細(xì)胞系SKOV3ipl。
【文檔編號】A61K31/665GK105998038SQ201610080705
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年2月4日
【發(fā)明人】郭浩
【申請人】復(fù)旦大學(xué)