一種殺菌藥物氨曲南化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種殺菌藥物氨曲南化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨曲南是一種白色或微黃色多晶型粉末，具有多種晶型目前已知的晶體結(jié)構(gòu)形式 有4種，S卩Ct型、0型、Y型和S型。其中，a晶型的氨曲南是含水結(jié)晶體，通常包含 7%~14%水分，存儲(chǔ)穩(wěn)定性差，因此需將其轉(zhuǎn)化成P晶型的氨曲南，后者是無(wú)水的，具有防 潮和良好的流動(dòng)性等特點(diǎn)，更適合于作為藥用制劑的原料藥。
[0003] 為了進(jìn)一步提高氨曲南的性能，特提出此發(fā)明，本發(fā)明的氨曲南晶體化合物的純 度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無(wú)引濕性，臨床應(yīng)用安全可靠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種殺菌藥物氨曲南化合物； 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該氨曲南晶體化合物的制備方法。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種殺菌藥物氨曲南化合物，所述化合物使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍 射圖如圖1所示。
[0006] 本發(fā)明還涉及該氨曲南晶體化合物的制備方法，包括以下步驟： 將氨曲南溶解于30-40°C的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中；先加入乙醇與乙醚的混合 溶劑，邊加邊攪拌，控制溫度30-40°C，養(yǎng)晶2-4小時(shí)；然后再加入蒸餾水，養(yǎng)晶1-3小時(shí) 后，降溫，然后保持?jǐn)嚢杷俣?10-130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干 燥得到氨曲南晶體化合物。
[0007] 其中所述的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑的體積為氨曲南重量的7-9倍，甲醇與二 甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先加入的乙醇與乙醚的混合溶劑的體積為氨曲南重量的8-10 倍，加入速度為25-35ml/min，乙醇、乙醚的體積比為2. 5:1 ;再加入的蒸餾水的體積總量為 氨曲南重量的6-8倍，加入速度為20-30ml/min;所述降溫是指以5-15°C/小時(shí)的速度降溫 至-5。。。
[0008] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 氨曲南為(6-內(nèi)酰胺類藥物，其單酰胺環(huán)易開(kāi)環(huán)，形成雜質(zhì)且開(kāi)環(huán)后易發(fā)生自身聚合， 形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導(dǎo)致藥物效價(jià)降低，使氨曲南的殺菌和抑菌效果降 低，并且高聚物會(huì)引起內(nèi)源性過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明制備得到的氨曲南化合物的穩(wěn)定性好，不易 開(kāi)環(huán)分解，其聚合物含量微量。
[0009] 氨曲南具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì) 的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，許多抗生素在干 燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會(huì)分解。因此，吸濕性對(duì)于氨曲南的穩(wěn)定性具有非常重要的影 響。因此，如果可以降低氨曲南的吸濕性，則對(duì)于氨曲南的穩(wěn)定性具有極為重要的意義。同 時(shí)，吸濕性強(qiáng)的藥物在制劑生產(chǎn)過(guò)程中需要嚴(yán)格控制分裝間的相對(duì)濕度，不超過(guò)臨界相對(duì) 濕度，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。如果不易吸濕，則更加方便制劑的生產(chǎn)，同時(shí)保證穩(wěn)定 性。 本發(fā)明的一種殺菌藥物氨曲南化合物，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射 圖如圖1所示。通過(guò)對(duì)其吸濕性的研究，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物其吸濕性大大 低于現(xiàn)有的晶體化合物。從而說(shuō)明本發(fā)明的氨曲南晶體化合物更加穩(wěn)定，并且更加適應(yīng)制 劑的制備。
[0010] 本發(fā)明的氨曲南晶體化合物的純度可達(dá)到99. 9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確證。本 發(fā)明氨曲南晶體化合物的制備方法簡(jiǎn)單，并且純度高，收率高，非常合適大規(guī)模的工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明的氨曲南晶體化合物可用于制備臨床上使用的多種劑型，如凍干粉針、無(wú) 菌粉針、水針等。并經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)，采用本發(fā)明的氨曲南晶體化合物，其穩(wěn)定性高于現(xiàn) 有技術(shù)，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1為實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】?jī)H限于進(jìn)一步解釋和說(shuō)明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
[0014] 實(shí)施例1:氨曲南晶體化合物的制備 將氨曲南溶解于30°c體積為氨曲南重量的7倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中，甲醇 與二甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先以25ml/min的速度加入體積為氨曲南重量的8倍的乙醇 與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2. 5: 1，邊加邊攪拌，控制溫度30°C，養(yǎng)晶2小時(shí)； 然后再以20ml/min的速度加入體積總量為氨曲南重量的6倍的蒸餾水，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以 5°C/小時(shí)的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?10轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2小時(shí)；過(guò) 濾，洗滌，減壓干燥得到氨曲南晶體化合物。
[0015] 使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測(cè)定 其純度為99. 9%。
[0016] 實(shí)施例2:氨曲南晶體化合物的制備 將氨曲南溶解于35 °C體積為氨曲南重量的8倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中，甲醇 與二甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先以30ml/min的速度加入體積為氨曲南重量的9倍的乙醇 與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2. 5: 1，邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶3小時(shí)； 然后再以25ml/min的速度加入體積總量為氨曲南重量的7倍的蒸餾水，養(yǎng)晶2小時(shí)后，以 KTC/小時(shí)的速度降溫至-5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?20轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2. 5小時(shí)； 過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到氨曲南晶體化合物。
[0017] 使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測(cè)定 其純度為99. 8%。
[0018] 實(shí)施例3:氨曲南晶體化合物的制備 將氨曲南溶解于40°C體積為氨曲南重量的9倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中，甲醇 與二甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先以35ml/min的速度加入體積為氨曲南重量的10倍的乙 醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2. 5: 1，邊加邊攪拌，控制溫度40°C，養(yǎng)晶4小 時(shí)；然后再以30ml/min的速度加入體積總量為氨曲南重量的8倍的蒸餾水，養(yǎng)晶3小時(shí) 后，以15°C/小時(shí)的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?30轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小 時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到氨曲南晶體化合物。
[0019] 使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測(cè)定 其純度為99. 9%。
[0020] 實(shí)驗(yàn)例1:影響因素試驗(yàn) 1、高溫試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于 40 ±2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn) 結(jié)果與〇天比較。
[0021] 2、高濕度試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在 25±2°C相對(duì)濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
[0022] 3、強(qiáng)光照射試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照 度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢 測(cè)，結(jié)果與〇天比較。結(jié)果見(jiàn)表1 表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的氨曲南晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng) 光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例制備的氨曲南晶體化合物進(jìn)行影響因 素實(shí)驗(yàn)，得到了相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0023] 實(shí)驗(yàn)例2:加速實(shí)驗(yàn) 取實(shí)施例1-3制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于 40°C±2°C、相對(duì)濕度70%±5%條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣 一次，對(duì)各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表2。
[0024] 表2 :加速試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的氨曲南晶體化合物，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定性好， 聚合物含量低，總雜含量低。
[0025] 實(shí)驗(yàn)例3:吸濕性試驗(yàn) 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱； 2方法 取底部盛有鹽過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過(guò)量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開(kāi)，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗(yàn)箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時(shí)間分別稱重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。
[0026] 計(jì)算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X100%。結(jié)果如表3 : 表3吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物的制備方 法包括以下步驟： 將氨曲南溶解于30-40°C的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中；先加入乙醇與乙醚的混合 溶劑，邊加邊攪拌，控制溫度30-40°C，養(yǎng)晶2-4小時(shí)；然后再加入蒸餾水，養(yǎng)晶1-3小時(shí) 后，降溫，然后保持?jǐn)嚢杷俣?10-130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干 燥得到氨曲南晶體化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述甲醇、二甲亞砜的 混合溶劑的體積為氨曲南重量的7-9倍，所述甲醇與二甲亞砜的體積比為1. 5:5。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：先加入的乙醇與乙醚 的混合溶劑的體積為氨曲南重量的8-10倍，加入速度為25-35ml/min，乙醇、乙醚的體積比 為 2. 5:1〇5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：再加入的蒸餾水的體 積總量為氨曲南重量的6-8倍，加入速度為20-30ml/min。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述降溫是指以 5-15°C /小時(shí)的速度降溫至_5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種殺菌藥物氨曲南化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所述氨曲南晶體化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無(wú)引濕性，臨床應(yīng)用安全可靠。
【IPC分類】C07D417/12, A61P31/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105001215
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510478860
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請(qǐng)人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年8月3日