一種卡格列凈晶型f及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲 基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈半水合物化學(xué)名為I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4_氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，是美國(guó)強(qiáng)生楊森制藥公司和日本 三菱制藥株式會(huì)社共同開發(fā)研制的一種新型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT)抑制劑。藥用 于抑制血糖在腎小球的濾過重吸收過程，通過a-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)該過程的抑制作用 可阻止葡萄糖在腎臟的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄從而起到降低血糖的作用。與 傳統(tǒng)II型糖尿病藥物相比，卡格列凈片具有療效好、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，安全性更高，因此 其具有廣闊的市場(chǎng)前景。
[0003] 中國(guó)專利CN101573368B公開了一種新穎的結(jié)晶型I- ( -D-吡喃葡糖基)-4_甲 基-3-[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 4. 36° ±0. 2°、13. 54° ±0. 2°、16. 00° ±0. 2°、19. 32° ±0. 2° 及 20. 80° ±0. 2° 具有特征峰。中國(guó)專利CN10180137B中公開了一種晶型及其制備方法，其X-射線粉末衍射 圖在 2theta值為 3.9。、8.0。、10.9。、15.5。、15.6。、17.3。、18.7。、18.8。、20.3。、 22.7°、23.4°和26.8。具有特征峰。中國(guó)專利CN103554092A中公開了晶型B及其制備方 法，其X-射線粉末衍射圖在 2theta值為 6.3° ±0.2°、9.4° ±0.2°、12.6° ±0.2°、 11.7° ±0.2°、16.9° ±0.2°、18.2° ±0.2°、19.9° ±0.2°、22.3° ±0.2°、 24. 4° ±0. 2°及28.9?！?. 2°具有特征峰。美國(guó)專利US2009233874A1公開了卡格 列凈的一種晶型，其X-射線衍射圖在2theta值為14.60° ±0.2°、16. 38° ±0.2°、 18.62° ±0.2°、19. 20° ±0.2°、19. 86° ±0.2° 及 20. 76° ±0.2° 處具有特征峰。 專利W02013064909A2說明書中公開了卡格列凈無定形、卡格列凈與其他酸的混合晶型 及其制備方法。中國(guó)專利CN103965267A中公開了一種I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲 基-3- [5-( 4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯與L-苯丙氨酸的共晶物。中國(guó)專利CN104130246A 中公開了一種I- ( -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯結(jié) 晶型￡，其父-射線衍射圖在2讓6七&值為6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、 22.9° ±0.1°及28.0° ±0.1°處具有特征峰，其DSC圖譜上具有80±1°C的特征吸熱 峰。中國(guó)專利CN103641822A中公開了一種晶型及其制備方法，其X-射線衍射圖在2theta 值為3.86°±0.2。、15.46?！?.2。、17.30?！?.2。、18.8?！?.2。、19.1?！?.2。 和20. 26±0. 2°處具有特征峰。專利W02014180872A1中公開了一種I- (P-D-吡喃葡糖 基）-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯結(jié)晶型，其制備方法為將無定形卡格 列凈加入到大量水中，然后長(zhǎng)時(shí)間攪拌析晶，過濾，過濾物放置在一定濕度和溫度下得到目 標(biāo)晶型。現(xiàn)有的晶型及其制備方法多存在結(jié)晶步驟多、操作繁瑣、制作工藝重復(fù)性差、不利 于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。因此，亟需開發(fā)一種新的卡格列凈的晶型及其制備方法，以解決現(xiàn)有 技術(shù)存在的上述不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3- [5- (4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制備方法，以克服目前現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不 足。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)： 一種I- (f3-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯水 合物晶型F，即卡格列凈晶型F，其X-射線粉末衍射在衍射角2theta值為4. 1±0. 2°、 8.3±0.2 °、12.5±0.2 °、16.7±0.2 °、17.4±0.2 °、17.9±0.2 °、19.2±0.2 °、 20.3±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、26.5±0.2°、33.9±0.2°、38.3±0.2° 及 42. 7° ±0.2°處具有特征峰。
[0006] 進(jìn)一步的，DSC分析結(jié)果顯示在93±2°C處存在特征吸熱峰。
[0007] 進(jìn)一步的，紅外光譜分析結(jié)果顯示在Icm1USOTilcm1、 1411±lcm1USSOiIcm1UOTgilcm1UOSSilcm1UOCMiIcm\832±Icm\811 ±Icm1 及 491 ±Icm1處存在特征峰。
[0008] 進(jìn)一步的，水分含量(質(zhì)量含量）為0? 01%-5°/〇。
[0009] 進(jìn)一步的，水分含量(質(zhì)量含量）為0? 1%-4%。
[0010] 上述的卡格列凈晶型F的制備方法，包括以下步驟： 將卡格列凈溶于良性有機(jī)溶劑中加熱至完全溶解，加入一定量的水，使溶液體系中卡 格列凈與水的摩爾比為I:2-30; 溶液溫度降至溫度為20-40°C時(shí)滴加不良有機(jī)溶劑，保溫調(diào)節(jié)下攪拌析晶l_24h;過濾，40°C條件下鼓風(fēng)干燥16-24h，得到卡格列凈一水合物的晶型F; 在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥15-20h得到卡格列凈半水合物的晶型F;繼續(xù)在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥15-20h得到無水卡格列凈晶型F。
[0011] 優(yōu)選的，所述良性有機(jī)溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙 腈、丙酮、乙醇和四氫呋喃中的一種或幾種。
[0012] 優(yōu)選的，所述不良有機(jī)溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、乙醚、二甲基醚、二異丙基醚、甲 基叔丁基醚和甲苯中的一種或幾種。
[0013] 優(yōu)選的，所述良性有機(jī)溶劑的用量與卡格列凈的摩爾比為1-20 :1。
[0014] 優(yōu)選的，所述不良有機(jī)溶劑的用量與卡格列凈的摩爾比為1-100 :1。
[0015] 本發(fā)明還涉及一種醫(yī)藥組合物，包括有效量的上述卡格列凈晶型F以及醫(yī)藥上可 接受的載體。
[0016] 本發(fā)明還涉及上述卡格列凈晶型F在治療糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥的藥 中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明的有益效果為：采用溶析結(jié)晶法進(jìn)行結(jié)晶，操作步驟及制備過程簡(jiǎn)單、制備 工藝穩(wěn)定易重復(fù)、易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有顯著的實(shí)用性，制備的晶型具有非常顯著的藥用前 景，可用于治療糖尿病、高血糖癥和高胰島素血癥。
【附圖說明】
[0018] 下面為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例 中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請(qǐng)的一些 實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附 圖獲得其他的附圖。
[0019]圖1是本發(fā)明實(shí)施例1所述的卡格列凈一水合物晶型F的X-射線衍射圖譜； 圖2是本發(fā)明實(shí)施例1所述的卡格列凈一水合物晶型F的DSC圖譜； 圖3是本發(fā)明實(shí)施例1所述的卡格列凈一水合物晶型F的TGA圖譜； 圖4是本發(fā)明實(shí)施例1所述的卡格列凈一水合物晶型F的IR圖譜； 圖5是本發(fā)明實(shí)施例1所述的卡格列凈一水合物晶型F的HPLC圖譜； 圖6是本發(fā)明實(shí)施例2所述的卡格列凈一水合物晶型F的X-射線衍射圖譜； 圖7是本發(fā)明實(shí)施例3所述的卡格列凈一水合物晶型F的X-射線衍射圖譜； 圖8是本發(fā)明實(shí)施例4所述的卡格列凈一水合物晶型F的X-射線衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；?本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的 范圍。
[0021] 實(shí)施例一 將20g卡格列凈溶于60mL乙酸乙酯中，加入I. 62g水； 內(nèi)溫40°C緩慢滴加60mL正庚烷，將反應(yīng)液降溫至35°C，保溫?cái)嚢?h，析出晶體； 收集沉淀物，用體積比為1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗滌，過濾，40°C條件下鼓 風(fēng)干燥16h，得到卡格列凈一水合物的晶型F，水分含量為3. 986% ; 在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥15h得到卡格列凈半水合物的晶型F，水 分含量為1. 957% ; 繼續(xù)在溫度為55 °C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥15h得到無水卡格列凈晶型F19. 81g，收率99. 05%，HPLC純度99. 971%，最大單雜不超過0. 02%，水分含量為0. 012%，熔點(diǎn) 84. 9°C-87. 0°C。
[0022] 實(shí)施例二 將15g卡格列凈物溶于45mL乙酸乙酯中，加入I. 22g水； 內(nèi)溫25°C緩慢滴加45mL正庚烷，將反應(yīng)液降溫至20°C，保溫?cái)嚢?h，析出晶體； 收集沉淀物，用體積比為1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗滌，過濾，40°C條件下鼓 風(fēng)干燥24h，得到卡格列凈一水合物的晶型F，水分含量為3. 843% ; 在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥20h得到卡格列凈半水合物的晶型F，水 分含量為2. 012% ; 繼續(xù)在溫度為55 °C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥20h得到無水卡格列凈晶型F15. 20g，收率99. 25%，HPLC純度99. 962%，最大單雜不超過0. 02%，水分含量為0. 011%，熔點(diǎn) 84. 7°C-86. 5°C。
[0023] 實(shí)施例三 將100g卡格列凈溶于300mL乙酸乙酯中，加入8.Ig水； 內(nèi)溫40°C緩慢滴加300mL正庚烷，將反應(yīng)液降溫至35°C，保溫?cái)嚢?h，析出晶體； 收集沉淀物，用體積比為1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗滌，過濾，40°C條件下鼓 風(fēng)干燥18h，得到卡格列凈一水合物的晶型F，水分含量為3. 903% ; 在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥16. 25h得到卡格列凈半水合物的晶型F， 水分含量為1. 908% ; 繼續(xù)在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥16. 25h得到無水卡格列凈晶型F 101. 10g，收率99. 10%，HPLC純度99. 954%，最大單雜不超過0. 02%，水分含量為0. 013%，熔 點(diǎn) 85.(TC-87.I。。。
[0024] 實(shí)施例四 將20g卡格列凈半水合物溶于60mL乙酸乙酯中，逐滴加入30mL水； 內(nèi)溫40°C緩慢滴加60mL正庚烷，將反應(yīng)液降溫至35°C，保溫?cái)嚢?4h，析出晶體； 收集沉淀物，用體積比為1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗滌，過濾，40°C條件下鼓 風(fēng)干燥20h，得到卡格列凈一水合物的晶型F，水分含量為3. 991% ; 在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥17. 5h得到卡格列凈半水合物的晶型F， 水分含量為1. 998% ; 繼續(xù)在溫度為55°C、減壓至0.OlMpa條件下，干燥17. 5h得到無水卡格列凈晶型F19. 70g，收率96. 50%，HPLC純度99. 890%，最大單雜不超過0. 05%，水分含量為0. 014%，熔點(diǎn) 84. 6°C-87. 2°C。
[0025] 檢測(cè)方法 采用X-射線粉末衍射、熱重分析、差熱分析、紅外光譜、高效液相色譜以及粒度對(duì)晶型F進(jìn)行表征及性能研究。
[0026] (I)X-射線粉末衍射 儀器與設(shè)備：X_射線衍射儀，CuKa1銅靶； 具體方法參數(shù)如下： 掃描速度：2度/分鐘，目標(biāo)：CuKa1，1. 5406埃 電壓：36千伏特（kV) 電流：20毫安培（mA) 掃描模式：自動(dòng) 掃描范圍：3至50度 取樣步寬：0.0100度 基于以上儀器和參數(shù)對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)量，得到相應(yīng)的X-射線衍射圖譜。
[0027] (2)DSC差熱分析 儀器與設(shè)備