一種坎格列凈中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 坎格列凈，別名卡格列凈，英文名稱為Canagliflozin，是由強生制藥旗下楊森制 藥公司開發(fā)的可有效控制血糖藥物，于2013年3月29日經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA)批 準用于2型成人糖尿病患者的血糖控制?？哺窳袃魹槿辗淮蔚目诜悄虿∷幬铮瑢儆谶x 擇性納葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2 (sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑的一類新 藥，通過阻斷腎臟對血糖的重吸收及增加尿液中血糖的排泄，來降低機體血糖水平。其分子 式為：
目前降血糖藥坎格列凈的制備路線中，2-(4-氟苯基）-5[(5_鹵代-2-甲基苯基甲 基）]噻吩(化合物II)是用于合成坎格列凈的重要中間體?；衔颕I現(xiàn)有的制備方法是先 進行制備2-(4-氟苯基）-5 [(5-鹵代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩(化合物I )，再將化合物 I經(jīng)還原制備成化合物II。
[0003]
其中制備化合物I的方法有如下幾種： 1)申請?zhí)?0050233988A1的美國專利公開了一種合成路線，通過Suzuki偶聯(lián)合成 2_芳基取代噻吩，再與苯甲酰鹵在AlCl3催化下進行傅克反應(yīng)合成化合物I，再經(jīng)三氟化 硼乙醚和三乙基硅烷還原生成化合物II。反應(yīng)式如下：
該方法的缺點在于： ① Suzuki偶聯(lián)需要使用昂貴的Pd或Ni試劑催化劑，且反應(yīng)中原料自身偶聯(lián)很難控 制，不適合工業(yè)化生產(chǎn)； ② 傅克反應(yīng)很難反應(yīng)完全，剩余原料很難純化，所得產(chǎn)品純度較低，且收率偏低。
[0004] 2)文獻（Comptes Rendus des seances de I' Academie des Sciences, C: 1971， 273(2)，148-151 )報道了化合物III和化合物IV發(fā)生環(huán)合反應(yīng)的方法，反應(yīng)式如下：
利用此方法可以合成制備化合物I:
此方法的缺點在于： ① 所用原料價格貴，且很難購得，不利于工業(yè)化生產(chǎn)； ② 反應(yīng)收率偏低，只有50~55%。
[0005] 3)CN102115468B公開了一種2, 5-二取代噻吩化合物的制備方法，化合物I制備 方法如下：
此方法缺點在于： ①所用原料不易購得，且價格偏高； ②產(chǎn)品純度較低。
[0006] 4)CN102115468B，CN101801371均報道了用化合物I制備化合物II的方法， 反應(yīng)式如下：
此方法缺點在于： ① 所用原料三乙基硅烷價格高，且收率只有78%，成本偏高； ② 三氟化硼乙醚和三乙基硅烷有刺激性氣味，對環(huán)保要求很高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種坎格列凈中間體的制備方法，能夠制備高純 度2-(4-氟苯基）_5[(5_鹵代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩，該方法反應(yīng)溫和，操作條件更利 于控制，整體反應(yīng)周期短，收率高且穩(wěn)定，成本低，污染低，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種坎格列凈中間體的制備 方法，包括以下步驟： 一、 以對氟鹵芐和3-鹵丙烯醛為原料，在硫試劑存在下，發(fā)生如下反應(yīng)，
得到2-對氟苯基噻吩； 二、 所得2-對氟苯基噻吩與5-鹵代-2-甲基苯甲醛在正丁基鋰催化下，發(fā)生如下反 應(yīng)，
得到產(chǎn)物2-(4-氟苯基）-5-[(5-鹵代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩。
[0009] 進一步地，步驟一，將硫試劑、對氟鹵芐和3-鹵丙烯醛分別溶于有機溶劑中，控溫 10~80°C，向硫試劑溶液中加入對氟鹵芐溶液，攪拌反應(yīng)，再加入3-鹵丙烯醛溶液，共反 應(yīng)3~6h，反應(yīng)完全后，產(chǎn)物經(jīng)后處理得到2-對氟苯基噻吩。
[0010] 進一步地，步驟一后處理為：產(chǎn)物降溫至0~10°c，加入水，析晶、過濾，得到粗品， 再經(jīng)重結(jié)晶制得2-對氟苯基噻吩； 進一步地，步驟二，將2-對氟苯基噻吩和5-鹵代-2-甲基苯甲醛分別溶于非質(zhì)子溶劑 中，氮氣保護下降溫至-90~_50°C，向2-對氟苯基噻吩溶液中加入正丁基鋰，攪拌反應(yīng)， 再加入5-鹵代-2-甲基苯甲醛溶液，共反應(yīng)1. 5~3h，反應(yīng)完全后，產(chǎn)物經(jīng)后處理得到2-對 氟苯基噻吩。
[0011] 進一步地，步驟二后處理為：將產(chǎn)物緩慢回溫至-20~-30°C，加入鹽酸，終止反 應(yīng)，繼續(xù)回溫至20~30°C，將產(chǎn)物分液，所得有機相經(jīng)洗滌、減壓濃縮后，再加入甲基叔丁 基醚，升溫至50~60°C，攪拌一段時間后，再緩慢降溫至0~5°C，析晶、過濾，所得固體 烘干后得到化合物I。
[0012] 進一步地，所述硫試劑為硫化鉀、硫化鋰、硫化錯、硫化鈉、九水合硫化鈉中的一 種。
[0013] 進一步地，步驟一有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基 咪唑啉酮、四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷。
[0014] 進一步地，所述非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正丁醚、乙醚、甲苯中的 一種或幾種。
[0015] 進一步地，步驟一中，3-鹵丙稀醛用量為對氟鹵節(jié)的I. 0~2. 0摩爾當(dāng)量，硫試 劑用量為對氟鹵芐的1. 〇~3. 0摩爾當(dāng)量。
[0016] 進一步地，步驟二中，正丁基鋰用量為2-對氟苯基噻吩的I. 0~2. 0摩爾當(dāng)量； 5-鹵代-2-甲基苯甲醛用量為2-對氟苯基噻吩的I. 0~1. 5摩爾當(dāng)量。
[0017] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于： (1) 本發(fā)明方法所用原料容易采購，反應(yīng)穩(wěn)定，收率高； (2) 本發(fā)明方法操作條件易于控制，所得產(chǎn)物純度高，收率穩(wěn)定，周期短，成本低，無污 染，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1 :將Na2S(57.8g，741mmol)加入2L四口瓶中，再向體系加入N，N-二 甲基甲酰胺420ml，控溫65~75°C滴加對氟溴芐（140g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺（140ml)溶液，滴畢，控溫65~75 °C攪拌反應(yīng)1~2h，再緩慢滴加3-溴丙烯醛 (100g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰胺（140ml)溶液，滴加完畢控溫70~80°C繼續(xù)反應(yīng) 2~3h，HPLC檢測反應(yīng)完全后降溫至0~10°C，將水（140ml)滴入體系中，滴畢攪拌析晶 2h，將體系過濾，固體再用甲醇（420ml)重結(jié)晶，降溫至0~5°C析晶2h后過濾，固體烘 干后得到對氟苯基噻吩（122. 8g，HPLC:98. 4%，收率93%)。
[0019] 實施例2:將Na2S(58.9g，755mmol)加入2L四口瓶中，再向體系加入N，N-二 甲基甲酰胺420ml，控溫65~75°C滴加對氟溴芐（140g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺（140ml)溶液，滴畢，控溫65~75 °C攪拌反應(yīng)1~2h，再緩慢滴加3-溴丙烯醛 (103g，763mmol)的N，N-二甲基甲酰胺（140ml)溶液，滴加完畢控溫70~80°C繼續(xù)反應(yīng) 2~3h，HPLC檢測反應(yīng)完全后降溫至0~10°C，將水（140ml)滴入體系中，滴畢攪拌析晶 2h，將體系過濾，固體再用甲醇（420 ml)重結(jié)晶，降溫至0~5°C析晶2h后過濾，固體 烘干后得到對氟苯基噻吩（125. 4g，HPLC:98. 9%，收率95%)。
[0020] 實施例3:將Na2S(60. 7g，778mmol)加入2L四口瓶中，再向體系加入N，N-二 甲基甲酰胺420ml，控溫65~75°C滴加對氟溴芐（140g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺（140ml)溶液，滴畢，控溫65~75 °C攪拌反應(yīng)1~2h，再緩慢滴加3-溴丙烯醛 (110g，815mm〇l)的N，N-二甲基甲酰胺（140ml)溶液，滴加完畢控溫70~80°C繼續(xù)反應(yīng) 2~3h，HPLC檢測反應(yīng)完全后降溫至0~10°C，將水（140ml)滴入體系中，滴畢攪拌析晶 2h，將體系過濾，固體再用甲醇（420 ml)重結(jié)晶，降溫至0~5°C析晶2h后過濾，固體 烘干后得到對氟苯基噻吩（125. 4g，HPLC:98. 1%，收率95%)。
[0021] 實施例4:向IL四口瓶中加入四氫呋喃（336ml)，再向體系加入對氟苯基 噻吩（56g，314mmol)，氮氣保護下降溫至-70~-60°C，緩慢向體系滴加正丁基鋰 (126ml，2. 5M，314mmol)，滴畢繼續(xù)控溫-70~-60°C攪拌反應(yīng)0. 5~lh，向體系緩慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（62. 5g，314mmol)的四氫呋喃（56ml)溶液，滴畢控溫-70~-60°C 反應(yīng)lh，將體系緩慢回溫至-20~-30°C，向體系滴加2N鹽酸（160ml)終止反應(yīng)，滴畢 繼續(xù)回溫至20~30°C，體系分液，有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液（100mL)和飽和鹽水 (100mL)洗滌，有機相減壓濃縮除去四氫呋喃，再加入甲基叔丁基醚（168ml)，升溫至 50~60°C攪拌lh，再緩慢降溫至0~5°C析晶2h后過濾，固體烘干后得到2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（107. 9g)，HPLC純度99. 3%，收率91% 實施例5:向IL四口瓶中加入四氫呋喃（336ml)，再向體系加入對氟苯基噻 吩（56g，314mmol)，氮氣保護下降溫至-70~-60 °C，緩慢向體系滴加正丁基鋰 (128ml，2. 5M，320mmol)，滴畢繼續(xù)控溫-70~-60°C攪拌反應(yīng)0. 5~lh，向體系緩慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（64. 4g，324mmol)的四氫呋喃（56ml)溶液，滴畢控溫-70~-60°C 反應(yīng)lh，將體系緩慢回溫至-20~-30°C，向體系滴加2N鹽酸（160ml)終止反應(yīng)，滴畢 繼續(xù)回溫至20~30°C，體系分液，有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液（100mL)和飽和鹽水 (100mL)洗滌，有機相減壓濃縮除去四氫呋喃，再加入甲基叔丁基醚（168ml)，升溫至 50~60°C攪拌lh，再緩慢降溫至0~5°C析晶2h后過濾，固體烘干后得到2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（I 11. 5g)，HPLC純度99. 6%，收率94% 實施例6向IL四口瓶中加入四氫呋喃（336ml)，再向體系加入對氟苯基噻 吩（56g，314mmol)，氮氣保護下降溫至-70~-60 °C，緩慢向體系滴加正丁基鋰 (132ml，2. 5M，330mmol)，滴畢繼續(xù)控溫-70~-60°C攪拌反應(yīng)0. 5~lh，向體系緩慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（65. 7g，330mmol)的四氫呋喃（56ml)溶液，滴畢控溫-70~-60°C 反應(yīng)lh，將體系緩慢回溫至-20~-30°C，向體系滴加2N鹽酸（165ml)終止反應(yīng)，滴畢 繼續(xù)回溫至20~30°C，體系分液，有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液（100mL)和飽和鹽水 (100mL)洗滌，有機相減壓濃縮除去四氫呋喃，再加入甲基叔丁基醚（168ml)，升溫至 50~60°C攪拌lh，再緩慢降溫至0~5°C析晶2h后過濾，固體烘干后得到2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（109. lg)，HPLC純度99. 1%，收率92%; 實施例7向IL四口瓶中加入甲苯（336ml)，再向體系加入對氟苯基噻 吩（28g，157mmol)，氮氣保護下降溫至-70~-60 °C，緩慢向體系滴加正丁基鋰 (64ml，2. 5M，160mmol)，滴畢繼續(xù)控溫-70~-60°C攪拌反應(yīng)0. 5~lh，向體系緩慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（31. 9g，160mmol)的甲苯（28ml)溶液，滴畢控溫-70~-60°C反