阿拉格列汀中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及阿拉格列?。ˋnagliptin)中間體2-甲 基-吡唑并[15-a，]嘧啶-6-羧酸的制備方法。 【背景技術】
[0003] 阿拉格列?。ˋnagliptin)
[0004] 阿拉格列汀，化學名為N- [2- [ [2- [ (2S) -2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨 基]-2-甲基丙烷基]-2-甲基-6-吡唑并[l，5-a]嘧啶甲酰胺，商品名Suiny，是由日本興 和制藥公司與日本三和化學研究所共同研發(fā)的DPP-IV抑制劑，用于治療II型糖尿病。
[0005] 2-甲基-吡唑并[15-a，]嘧啶-6-羧酸是制備阿拉格列汀的重要中間體，其在適 當?shù)臈l件下與（2S)-1-(2-氯乙?；?2-吡咯烷甲腈經(jīng)連接鏈拼接即得到阿拉格列汀。文 獻報道的合成路線如下：
[0007] 在上述合成路線中，2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-6-甲酰胺并不易得，因此在化 工領域中迫切需要一種能切實有效地制備阿拉格列汀中間體2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-羧酸的新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種阿拉格列汀中間體1的制備方法，包括以下步驟：
[0010] ⑴在堿存在下，將3, 3-二乙氧基丙酸酯（化合物5)與甲酸酯（HC00R1)進行反 應得到化合物4 ;
[0011] ⑵將按步驟（1)制得的化合物4與3-氨基-5-甲基-1H-吡唑（化合物3)在酸 性溶劑中進行成環(huán)反應，得到化合物2 ;和
[0012] (3)將化合物2在堿存在下進行酯水解反應得到2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-6-羧酸（化合物1);
[0013] 其中，反應式中R選自甲基、乙基、丙基或芐基；R1選自甲基、乙基、丙基或芐基。
[0014] 步驟（1)中，所述的堿為無機或有機強堿，無機強堿如氫化鈉，有機強堿如叔丁醇 鉀，乙醇鈉等，本發(fā)明特別優(yōu)選氫化鈉。所述溶劑為常見醚類有機溶劑，如乙醚，甲基叔丁基 醚等，本發(fā)明特別優(yōu)選的有機溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚；更優(yōu)選乙醚。所述的有機溶劑的 用量為不影響反應的進行即可；本發(fā)明特別優(yōu)選的有機溶劑的用量為2ml/g-20ml/g。所述 甲酸酯容易購買或制備獲得，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯等。
[0015] 步驟（2)中所用溶劑為酸性有機溶劑。本發(fā)明中，所述酸性有機溶劑優(yōu)選為甲酸、 乙酸、丙酸等；更優(yōu)選乙酸。
[0016] 步驟⑶中，所述的溶劑為醇類有機溶劑，如甲醇、乙醇等，本發(fā)明特別優(yōu)選乙醇。 所述的堿為無機堿或有機堿，無機堿如氫氧化鈉，有機堿如叔丁醇鉀，乙醇鈉等，本發(fā)明特 別優(yōu)選氫氧化鈉。
[0017] -種實施方式中，在步驟（1)中：所述堿選自氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉等，優(yōu)選氫 化鈉；所述堿與化合物5的摩爾比例為1 :1-1 :2。
[0018] -種實施方式中，步驟（1)的反應溶劑選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚等，優(yōu)選 乙醚。
[0019] -種實施方式中，化合物5和甲酸酯的摩爾比例為1 :1_1:15,優(yōu)選1:10 ;添加所 述堿的操作在-1(TC -5°C下進行，所述堿添加完畢后，反應在1(TC -30°C過夜。
[0020] -種實施方式中，在步驟（2)中：所述酸性溶劑選自乙酸、甲酸、丙酸等，優(yōu)選乙 酸。
[0021] 一種實施方式中，在步驟（2)中：反應在80°C _150°C進行，優(yōu)選120°C ;反應時間 為0. 5-5小時；優(yōu)選3小時。
[0022] -種實施方式中，在步驟（3)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，優(yōu) 選氫氧化鈉。
[0023] -種實施方式中，步驟（3)的反應溶劑選自甲醇、乙醇、水或其混合溶劑；優(yōu)選乙 醇。
[0024] 一種實施方式中，步驟（3)反應在50°C-90°C進行，優(yōu)選70°C;反應時間為0. 5_3h， 優(yōu)選lh。
[0025] 據(jù)此，本發(fā)明提供了一種能切實有效地制備阿拉格列汀中間體2-甲基-吡唑并 [1，5-a，]嘧啶-6-羧酸（化合物1)的新方法。
[0026] 本發(fā)明的主要優(yōu)點在于：一方面，本發(fā)明提供的制備方法操作簡便，原料價廉易 得，適合于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)；另一方面，本發(fā)明提供的制備方法綠色環(huán)保，無環(huán)境污染。
【具體實施方式】
[0027] 下面將結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 本發(fā)明中，
【發(fā)明內(nèi)容】
中提到的上述特征，或【具體實施方式】中提到的特征可以任意 組合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特 征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示 的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。
[0029] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0030] 如本文所用，"化合物1"即為結構式1所示的化合物，依此類推。"室溫"是指 15-30°C，優(yōu)選20-25°C。本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的， 例如是指在100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。
[0031] 下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件。
[0032] 本發(fā)明中所述的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
[0033] 阿拉格列汀中間體1的制備方法，包括以下步驟：
[0035] 第一步，在含有化合物5的醚溶液中，冰浴條件下緩慢加入強堿，然后加入甲酸乙 酯后室溫下攪拌過夜，得到化合物4 ;
[0036] 第二步，將化合物4和化合物3加入酸性溶液中，120°C下攪拌3h，得到化合物2 ;
[0037] 第三步，濃縮上述反應液，加入乙醇和堿性水溶液，加熱到70°C，攪拌lh，得到化 合物1。
[0038] 第一步中醚與化合物5的體積摩爾比為2L/mol-3L/mol，強堿為化合物5摩爾量的 1. 8-2倍。所述的親核取代反應的溫度為-10°C -40°C，更佳的為_5°C -15°C。
[0039] 第二步中酸性溶液與化合物3的體積摩爾比為2L/mol-3L/mol。所述的化合物3 和化合物4的摩爾比較佳地為1:1-1:2。所述的環(huán)合反應的溫度為80°C _150°C,更佳地為 1KTC -130。。。
[0040] 第三步中溶劑與化合物3的體積摩爾比為2L/m〇l-4L/m〇l。所述的堿性水溶液可 為氫氧化鈉、氫氧化鉀等的水溶液，較佳的為氫氧化鈉水溶液。氫氧化鈉水溶液的濃度為 3m〇l/L-6m〇l/L，較佳的為5mol/L。所述的溶劑可以是甲醇，乙醇，優(yōu)選乙醇。所述的水解反 應的溫度為本領域此類反應的常規(guī)溫度，較佳地為〇°C -80°C，更佳地為50-70°C。
[0