一種琥珀酸曲格列汀固體制劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種班巧酸曲格列汀固體制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二膚基膚酶-4(DPP-4)能夠滅活從腸分泌到血液中的膜高血糖素樣膚-1 (GLP-1)， 降低血液中膜高血糖素樣膚-1 (GLP-1)的濃度，減少血糖水平依賴性膜島素分泌，從而導(dǎo)致 血糖水平升高。班巧酸曲格列汀可W抑制二膚基膚酶-4 (DPP-4)的活性，增加血液中膜高血 糖素樣膚-1 (GLP-1)的濃度，增加血糖水平依賴性膜島素分泌，從而控制血糖水平。
[0003] 班巧酸曲格列汀，化學(xué)名稱為2-[[6-[(310-3-氨基-1-贓晚基]-3,4-二氨-3-甲 基-2,4-二氧代-U2H)-喀晚基]甲基]-4-氣-苯甲臘班巧酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 分子式：Cl祖20F化〇2 · C祖6〇4
[0006] 班巧酸曲格列汀原研制劑為日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的薄膜衣片，商品名 為"Zafatek"，規(guī)格為50mg和1 OOmg，臨床用于2型糖尿病的治療。
[0007] 班巧酸曲格列汀無引濕性，在水中易溶，在pHl~8緩沖溶液中溶解度均大于 lOOmg/ml。原研制劑在純化水、P化.2鹽酸介質(zhì)、P冊.0醋酸鹽介質(zhì)和pH6.8憐酸鹽介質(zhì)中15 分鐘溶出度均大于85%。
[000引班巧酸曲格列汀存在多晶型現(xiàn)象，只有晶形A相對穩(wěn)定，其余晶形在高濕和高溫條 件下均會轉(zhuǎn)晶。本品原料異常疏松(松密度0.118g/cm3)，流動性差(原料幾乎不流動），因此 干法制?；旌蠒r容易導(dǎo)致物料分層，需要延長混合時間并反復(fù)制粒W確保原料與輔料充分 混勻。
[0009] 班巧酸曲格列汀原料密度小，流動性差，可壓性不好，且濕熱條件下不穩(wěn)定。針對 W上特點，原研廠家專利將原料與助流劑混合，提高原料流動性;通過加入壓片助劑(微晶 纖維素 KG802和徑丙纖維素)提高原料可壓性。
[0010] 班巧酸曲格列汀水溶液高溫(100°C)放置2小時，雜質(zhì)F明顯增大(峰面積歸一化為 主峰的8.96%)，并產(chǎn)生雜質(zhì)G(峰面積歸一化為主峰的0.07%)，顯示原料在濕熱條件下不 穩(wěn)定，因此原研廠家（日本武田制藥工業(yè)株式會社）的班巧酸曲格列汀片采用干法制粒壓片 工藝，避免水分的引入和高溫的過程，提高制劑穩(wěn)定性。
[0011] 專利CN 102548556公開了一種班巧酸曲格列汀片劑，其是將原料先與助流劑二氧 化娃混合干法制粒，W克服原料流動性不良的問題，再外加微晶纖維素和徑丙纖維素等壓 片助劑壓片，解決壓片過程頂裂，提高物料可壓性。
[001^ 專利CN 104825413公開了一種含有班巧酸曲格列汀的口服片劑及其制備方法，處 方中不含二氧化娃等，其是將原料先與填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑混合干法制粒，再 加入剩余潤滑劑混合，W克服制粒過程中原料流動性不良的問題，解決壓片時粘沖、粘結(jié)和 頂裂等現(xiàn)象，但該發(fā)明依然使用干法制粒工藝，并需加入粘合劑提高片劑可壓性，設(shè)備投入 高的同時也增加了勞動強度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種班巧酸曲格列汀固體制劑及其制 備方法，W解決原料流動性差、片劑制備過程中需要使用干法制粒機等特殊設(shè)備的不足、原 料可壓性差需要加入壓片助劑或粘合劑、原料濕熱條件下雜質(zhì)增加的問題。
[0014] 本發(fā)明所述的固體制劑含有班巧酸曲格列汀，至少一種稀釋劑、至少一種崩解劑、 和至少一種潤滑劑，其特征在于，各成分按固體制劑總重量計： 龍巧酸曲格列汀 13%~84% 「om日1 搞巧劑 10%~84% 崩解劑 2%~10% 調(diào)滑劑 0.5%~3〇/〇
[0016]優(yōu)選的，本發(fā)明所述的固體制劑，各成分按固體制劑總重量計： 琉巧酸曲格列汀 44%~巧％ 「W171 佈粹劑 23%~47% 讓劑 3%~目。/〇 洞滑劑 1%~3%
[001引本發(fā)明所述的固體制劑，為適合口服的速釋藥物制劑，可W是普通薄膜衣片、口腔 崩解片、膠囊劑等，優(yōu)選片劑，特別優(yōu)選普通薄膜衣片。
[0019] 本發(fā)明所述的固體制劑中的稀釋劑選自預(yù)膠化淀粉或甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混 合物，優(yōu)選甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物。甘露醇和預(yù)膠化淀粉的重量比為1:2~8:1，優(yōu)選 1:1 ~6:1。
[0020] 崩解劑為交聯(lián)聚維酬；
[0021] 潤滑劑選自硬脂酸儀、硬脂酸、氨化植物油、硬脂富馬酸鋼、山齋酸甘油醋和聚乙 二醇類中一種或幾種的混合物，優(yōu)選硬脂酸儀。
[0022] 本發(fā)明所述的固體制劑還含有潤濕劑，潤濕劑為純化水。
[0023] 本發(fā)明所述的班巧酸曲格列汀固體制劑的制備方法，采用濕法制粒工藝，該制備 方法包括如下步驟：
[0024] (1)將班巧酸曲格列汀、稀釋劑、崩解劑混合均勻后加入潤濕劑濕法制粒，干燥得 混合物一；
[002引（2)向混合物一中加入潤滑劑，總混，壓片。
[0026] (3)可選擇性的對步驟(2)制得的片劑進(jìn)行包衣。
[0027] 對片劑包衣使用藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的胃溶性包衣材料，例如各種分子量的徑丙甲纖維 素或聚乙締醇為基礎(chǔ)。此外該包衣可W含有常規(guī)的色素，例如二氧化鐵等。
[0028] 本發(fā)明所述的運種班巧酸曲格列汀固體制劑，采用甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物 作為稀釋劑，可W完全避免原料在濕熱條件下產(chǎn)生雜質(zhì)F，并最大限度的降低雜質(zhì)G。通過甘 露醇和預(yù)膠化淀粉兩者比例的篩選發(fā)現(xiàn)，隨著甘露醇比例的增加，片劑各時間點溶出度有 增大趨勢，但壓制片劑的脆碎度也開始增大，為了保證制劑溶出度和脆碎度都在最優(yōu)范圍 內(nèi)，確定兩者的比例。采用不同廠家的交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和低取代徑丙纖維素做為崩解 劑，經(jīng)高溫實驗（llOriO分鐘)均產(chǎn)生雜質(zhì)G(見表1)，并且在影響因素高溫試驗中有明顯增 大趨勢，超過限度要求（^0.2%)，而采用交聯(lián)聚維酬作為崩解劑，經(jīng)高溫實驗（llOriO分 鐘）不產(chǎn)生雜質(zhì)G，在影響因素高溫試驗中雜質(zhì)G也沒有增大趨勢，遠(yuǎn)小于限度要求（< 0.2% )，因此選擇交聯(lián)聚維酬作為崩解劑。
[0029] 班巧酸曲格列汀水溶液高溫(10(TC)放置2小時，雜質(zhì)F明顯增大(峰面積歸一化為 主峰的8.96%)，并產(chǎn)生雜質(zhì)G(峰面積歸一化為主峰的0.07%)，由圖1~3可知，經(jīng)100°C、2 小時強制降解，主要產(chǎn)生雜質(zhì)F和雜質(zhì)G，顯示原料在濕熱條件下不穩(wěn)定。
[0030] 本發(fā)明采用原料與輔料濕法制粒的方法，明顯提高了原料的流動性和可壓性，再 通過多種輔料的篩選，最終選擇特定的輔料，使自制樣品在高濕和高溫條件下更加穩(wěn)定，將 雜質(zhì)F和雜質(zhì)G控制在0.1 %范圍內(nèi)，既不用加入助流劑、粘合劑和壓片助劑改善原料特性， 也不需要干法制粒機等特殊設(shè)備，同樣可W實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，并保證原料的穩(wěn)定。
[0031 ]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0032] (1)在本發(fā)明制劑制備過程中，在未加入助流劑和壓片助劑的情況下，提高了原料 的流動性和可壓性，簡化了制備流程；
[0033] (2)采用濕法制粒，所用設(shè)備易得，操作簡單；
[0034] (3)改善了藥物的穩(wěn)定性，提高藥物品質(zhì)。
[0035] 通過W下實驗證明本發(fā)明選擇甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物作為稀釋劑、交聯(lián)聚 維酬作為崩解劑、硬脂酸儀作為潤滑劑的有益效果。
[0036] 在本發(fā)明中，對原料藥與不同輔料進(jìn)行強制降解實驗，考察高溫條件下雜質(zhì)G的變 化，結(jié)果見表1。
[0037] 表1原料與不同輔料分別制粒后高溫條件下（11(TC、10分鐘)雜質(zhì)變化情況 [00；3 引
~由表1可知原料與微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、低取代徑丙纖維素制粒后高I 溫條件下產(chǎn)生雜質(zhì)G，甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聚維酬、硬脂酸儀則不會產(chǎn)生雜質(zhì)G，因此輔料 選擇甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物作為稀釋劑、交聯(lián)聚維酬作為崩解劑、硬脂酸儀作為潤 滑劑，對制劑穩(wěn)定性具有有益效果。
【附圖說明】：
[0040] 圖1班巧酸曲格列汀片空白輔料強制降解實驗(10(TC、2小時)色譜圖
[0041] 圖2實施例1制備的班巧酸曲格列汀片強制降解實驗(10(TC、2小時)色譜圖
[0042] 圖化k較例1制備的班巧酸曲格列汀片強制降解實驗(10(TC、2小時)色譜圖
【具體實施方式】：
[0043] W下通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。但本發(fā)明不局限于運些例子。
[0044] 實施例1(1000片量）
[0045] 處方； 塊巧酸曲格列汀 1巧g
[0046] 甘露醇 63.26g 預(yù)膠化淀粉 10.54g 交聯(lián)聚麵 11g L 。 硬脂酸摸 2.巧
[004引制備過程：
[0049] (1)將班巧酸曲格列汀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬混合均勻后加入純化水 濕法制粒、干燥得混合物一。
[0050] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，總混。
[00引](3)壓片，包衣，包裝。
[0052] 實施例2(1000片量）
[005；3]處方； 號巧酸曲格列河 133g 甘露醇 33.6g
[0054] 預(yù)膠化淀粉 33.6g 交聯(lián)聚維麗 13.2g 硬脂酸漢 6.6g
[00對制備過程：
[0056] (1)將班巧酸曲格列汀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬混合均勻后加入純化水 濕法制粒、干燥得混合物一。
[0057] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，總混。
[005引（3)壓片，包衣，包裝。
[0化9] 實施例3(1000片量）
[0060]處方： 玻巧酸曲格列汀 巧5g 甘露醇 40.5g
[OOW] 預(yù)膠化淀粉 13.5g 交聯(lián)聚維麗 6.6g 硬脂酸讀 4.4g
[00創(chuàng)制備過程：
[0063] (1)將班巧酸曲格列汀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬混合均勻后加入純化水 濕法制粒、干燥得混合物一。
[0064] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，總混。
[0065] (3)壓片，包衣，包裝。
[0066] 實施例4(1000片量）
[0067] 處方； 玻巧酸曲格列汀 巧姆 甘露醇 32.4g
[006引 預(yù)膠化淀粉 4.1 g 交聯(lián)聚維麗 2巧 硬脂富馬酸鋼 6.5g
[0069] 制備過程：
[0070] (1)將班巧酸曲格列汀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬混合均勻后加入純化水 濕法制粒、干燥得混合物一。
[0071 ] (2)向混合物一中加入硬脂富馬酸鋼，總混。
[0072] (3)壓片，包衣，包裝。
[0073] 實施例5(1000片量）
[0074] 處方； 巧巧酸曲格列汀 50g 甘露醇 55g
[00對 預(yù)膠化淀粉 109.5g 交聯(lián)聚維麗 4.4g 氨化植物油 1.1g
[0076] 制備過程：
[0077] (1)將班巧酸曲格列汀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬混合均勻后加入純化水 濕法制粒、干燥得混合物一。
[0078] (2)向混合物一中加入氨化植物油，總混。