琥珀酸曲格列汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種琥珀酸曲格列汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 琥?白酸曲格列汀（Trelagliptinsuccinate)，CAS號(hào)：1029877-94_8,中文通用名 稱(chēng)為：2_[6-(3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲 基]-4-氟-芐腈，由日本武田公司開(kāi)發(fā)的一種每周一次給藥的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制 劑，通過(guò)選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發(fā)腸促胰島素 (胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP))的失活，而這2種腸降 胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。抑制DPP-4,能夠增加血糖水平依賴(lài)性胰島素分泌， 從而控制血糖水平。
[0003] 琥珀酸曲格列汀片于2015年3月7日在日本上市，商品名：Zafatek。
[0004] 琥珀酸曲格列汀結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 目前曲格列汀的合成路線主要有以下三條路線：
[0007] 中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN102140090A、CN101360723A、CN101616673A和US20070060530A1 公開(kāi)了合成路線一。
[0008] 合成路線一：
[0009] h
[0010] 路線一公開(kāi)了曲格列汀最早的合成路線，以2-溴-5-氟甲苯為原料，經(jīng)氰基取代 和溴代得到2-溴甲基-4-氟芐腈，2-溴甲基-4-氟芐腈與3-甲基-6-氯代尿嘧啶在碳酸 鉀作用下縮合得到中間體2,然后中間體2與（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽縮合并經(jīng)過(guò)制備色 譜分離得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽，最后三氟乙酸鹽經(jīng)中和得到游離堿后與琥珀酸成鹽得到最 終產(chǎn)物曲格列汀。該路線步驟多、需要特殊的色譜分離設(shè)備，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，生產(chǎn)成 本高，因生產(chǎn)中利用了大量的有機(jī)溶劑，不利于綠色環(huán)保生產(chǎn)。
[0011] TO2012118180、EP2682110(A1)和US2014023708(A1)中公開(kāi)了合成路線二：
[0012]
[0013] 路線二在路線一的基礎(chǔ)上改進(jìn)了合成路線一中的部分反應(yīng)步驟，優(yōu)點(diǎn)在于不需要 經(jīng)過(guò)制備色譜分離產(chǎn)物的三氟乙酸鹽，可以直接制備產(chǎn)物的游離堿。但是該路線存在如下 缺陷：
[0014] 1、無(wú)法除去反應(yīng)體系中過(guò)量的碳酸鉀、碳酸氫鉀、氯化鉀等無(wú)機(jī)鹽雜質(zhì)。
[0015] 2、在制備分離式（3b)化合物時(shí)，工藝過(guò)于復(fù)雜，需要多次減壓蒸餾。
[0016] 3、在制備分離式（3b)化合物時(shí)，異丙醇對(duì)式（3b)化合物溶解性欠佳，而且異丙醇 與水兩相互溶，分離效果差，導(dǎo)致獲得的式（3b)化合物雜質(zhì)含量太高，含量在80%左右，該 純度的式（3b)化合物若直接制備曲格列汀琥珀酸鹽，導(dǎo)致后續(xù)分離純化難度大，增加分離 純化次數(shù)，有機(jī)溶劑用量增加，不利于綠色工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0017] 中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN103030631公開(kāi)了合成路線三：
[0018]
[0019] 路線三公開(kāi)了用于制備嘧啶二酮類(lèi)DPP-?ν抑制劑的系列中間體，可用于合成阿 格列汀，實(shí)施例中公開(kāi)了合成曲格列汀的方法，通過(guò)對(duì)原料（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽上的 氨基進(jìn)行保護(hù)，并在生成產(chǎn)物后脫保護(hù)得到產(chǎn)物的游離堿，增加了保護(hù)氨基和脫保護(hù)兩步 反應(yīng)，能提尚終廣物收率。
[0020] 本領(lǐng)域急需尋找一種分離純化終產(chǎn)物工藝簡(jiǎn)單、收率高、純度高的琥珀酸曲格列 汀的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有琥珀酸曲格列汀制備方法的不足，提供了一種新 型琥珀酸曲格列汀制備方法，解決了現(xiàn)有制備方法中分離純化終產(chǎn)物難度大、收率和純度 低、分離純化時(shí)所用有機(jī)溶劑量大、不利于綠色工業(yè)化大生產(chǎn)的問(wèn)題。
[0022] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案得以解決：
[0023] -種琥珀酸曲格列汀的制備方法，包括如下步驟：
[0024] 1)將式（2)和（R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽在弱堿的溶劑體系中反應(yīng)，得式（3)粗 品；
[0025] 2)將步驟1)所得式⑶粗品用中等極性有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得式⑶溶劑化合物晶 體；
[0026] 3)將步驟2)所得溶劑化合物晶體在溶劑體系中與琥珀酸反應(yīng)，獲得琥珀酸曲格 列汀；
[0027] 其中，所述式（2)、式（3)結(jié)構(gòu)式如下：
[0028]
[0029] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述弱堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、Κ3Ρ04、三乙胺、三丁胺、 吡啶、Ν，Ν_二異丙基乙胺。
[0030] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述溶劑體系是C1~C3的低碳醇或低碳醇的水溶液；所 述低碳醇為乙醇、異丙醇；更優(yōu)選異丙醇；所述低碳醇的水溶液中低碳醇與水的體積比為 120 ~160:1，優(yōu)選 140:1。
[0031] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述反應(yīng)溫度為40~80°C，優(yōu)選60°C;所述反應(yīng)時(shí)間為4~ 12h，優(yōu)選 8h。
[0032]作為優(yōu)選，步驟1)中所述式（2)、（R) -3-氨基-哌啶二鹽酸鹽與弱堿的摩爾比為 1:1 ~2 :1· 5 ~5;優(yōu)選 1:1. 1 :3·7。
[0033] 作為優(yōu)選，步驟2)中所述重結(jié)晶步驟如下：
[0034] D1 :先加熱中等極性有機(jī)溶劑至回流，待式⑶粗品全部溶解后加入活性碳，繼續(xù) 加熱回流，趁熱過(guò)濾；
[0035] D2 :濾液靜置緩慢冷卻至室溫，靜置1~3小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)；接著繼續(xù)降溫到 2 °C~5 °C，保溫靜置過(guò)夜使結(jié)晶完全；
[0036] D3 :過(guò)濾，濾餅用重結(jié)晶溶劑打漿洗滌一次，過(guò)濾，抽干，晶體在30°C~60°C下真 空干燥至恒重，優(yōu)選45°C，得到白色晶體。
[0037] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟D1中所述中等極性有機(jī)溶劑是乙醇、四氫呋喃，優(yōu)選乙醇；所述 中等極性有機(jī)溶劑與式（3)粗品的體積重量比為3~8:lml/mg，優(yōu)選5. 3:lml/mg。
[0038] 作為優(yōu)選，步驟D1中所述式（3)粗品與活性碳重量比為12~16:1，優(yōu)選14:1。
[0039] 作為優(yōu)選，步驟3)中所述溶劑體系是四氫呋喃和異丙醇的混合溶液；所述四氫呋 喃與異丙醇體積比為1~3:1，更優(yōu)選2:1 ;步驟3)中所述加熱溫度為50~70°C，更優(yōu)選 6(TC〇
[0040] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟3)中所述琥珀酸是以琥珀酸的四氫呋喃溶液形式加入，所述琥 ?白酸與四氫咲喃的重量體積比為1:10~15mg/ml，更優(yōu)選1:14. 4mg/ml。
[0041] 其中，步驟1)中所述弱堿，其中固體弱堿是經(jīng)過(guò)粉碎及過(guò)60目標(biāo)準(zhǔn)篩處理。若固 體弱堿粒度過(guò)大，會(huì)大大降低式（3)粗品的收率。
[0042]步驟D1中所述活性碳的作用是去除有色雜質(zhì)，通過(guò)活性炭吸附作用可以有效的 去除，起到提高重結(jié)晶產(chǎn)物的純度；其中，活性碳的加入量太多，會(huì)降低重結(jié)晶的收率，太 少，脫色除雜效果欠佳。
[0043] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，帶來(lái)的意料不到的技術(shù)效果如下：
[0044] 1、本發(fā)明純化式（3)粗品是通過(guò)重結(jié)晶的方式除去與式（3)極性接近的主要雜質(zhì) 和過(guò)量的無(wú)機(jī)鹽雜質(zhì)，與路線一中通過(guò)制備色譜分離得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽，最后三氟乙 酸鹽經(jīng)中和得到游離堿的方式除去與式（3)極性接近的主要雜質(zhì)相比，具有如下優(yōu)勢(shì)：無(wú) 需特殊的設(shè)備、步驟簡(jiǎn)單、操作安全、純化時(shí)間短、避免大量的洗脫溶劑、節(jié)約成本、友好環(huán) 境，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0045]2、對(duì)式（3)粗品重結(jié)晶時(shí)，經(jīng)過(guò)一次重結(jié)晶后，獲得式（3)的純度為99. 84%，該純 度的式（3)化合物與琥珀酸成鹽，所得成品無(wú)需進(jìn)一步分離純化，含量高達(dá)99. 83%，從而 為琥珀酸曲格列汀安全用藥提供了保證，提高了琥珀酸曲格列汀的質(zhì)量及用藥安全。
[0046] 3、對(duì)式⑶化合物粗品重結(jié)晶時(shí)，所用有機(jī)溶劑如乙醇、四氫呋喃的毒性小、價(jià)格 低廉、而且對(duì)粗品溶解性好，所用有機(jī)溶劑與式（3)粗品的體積重量比為3~8:lml/mg，就 能滿足粗品完全溶劑，采用單一溶劑重結(jié)晶，在工業(yè)化大生產(chǎn)時(shí)，方便溶劑回收。
[0047] 4、本發(fā)明提供的析晶控溫方式合理，能夠提高晶體的收率，如采用乙醇重結(jié)晶收 率高達(dá)89. 7%，同時(shí)獲得游離堿HPLC含量為99. 84%，成功除去了與式（3)極性接近的主 要雜質(zhì)，與按照CN101360723中路線一制備的三氟乙酸鹽經(jīng)中和得到游離堿，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶 后的HPLC含量為96. 82%相比，純化效果較好。
【附圖說(shuō)明】
[0048] 圖1為中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN101360723中制備曲格列汀游離堿的HPLC譜圖。
[0049] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例2經(jīng)乙醇重結(jié)晶后獲得曲格列汀游離堿的HPLC譜圖。
[0050] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例10制備琥珀酸曲格列汀的HPLC譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是， 所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā) 明。
[0052] 本發(fā)明用到的儀器如下：
[0053] 檢測(cè)儀器及方法：
[0054] 高效液相色譜（HPLC)譜圖數(shù)據(jù)采自于高效液相色譜儀：Agilent1260 ;
[0055] 色譜柱：YMCLuna3uC18(2)規(guī)格：150mmX3mm孔徑 100A;
[0056] 流動(dòng)相：流動(dòng)相A:0. 025%三氟乙酸，緩沖液PH2. 0 ;
[0057] 流動(dòng)相B:乙腈；
[0058] 紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：214nm;
[0059] 流速：0· 3ml/min;進(jìn)樣量：10ul。
[0060] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0061] 實(shí)施例一
[0062] 將式（2)29. 4g(0.lmol)和（R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽 17. 3g(0.lmol)加入到 500mL三口燒瓶中，再加入碳酸鈉46. 6g(0. 44mol)、水1. 8mL和乙醇260mL，攪拌并加熱至 60°C，在此溫度下保溫反應(yīng)6小時(shí)。停止加熱并加入乙腈87mL，攪拌冷卻至室溫。過(guò)濾，濾 餅分別用87mL乙腈洗滌兩次，合并濾液及洗液，在45°C下減壓旋蒸至干，得到淡黃色固體 式（3)粗品40. 3g。
[0063] 將淡黃色固體式（3)粗品重結(jié)晶，步驟如下：
[0064] D1 :先加熱乙醇241. 8ml至回流，待淡黃色固體式（3)粗品全部溶解后加入活性碳 2. 9g，繼續(xù)加熱回流，趁熱過(guò)濾；
[0065] D2 :濾液靜置緩慢冷卻至室溫，靜置1小時(shí)，接著繼續(xù)降溫到2°C~5°C，保溫靜置 過(guò)夜使結(jié)晶完全；
[0066] D3 :過(guò)濾，濾餅用乙醇打漿洗滌一次，過(guò)濾，抽干，晶體在60°C下真空干燥至恒重， 得到白色晶體。
[0067] 得到式（3)乙醇溶劑化物白色晶體33. 3g，總收率82. 7%。
[0068] 實(shí)施例二
[0069] 將式（2)29.4g(0.lmol)和（R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽 19.0g(0.llmol)加入到 500mL三口燒瓶中，再加入碳酸鉀51.lg(0. 37mol)、水1. 9mL和異丙醇260mL，攪拌并加熱至 60°C，在此溫度下保溫反應(yīng)5小時(shí)。停止加熱并加入乙腈87mL，攪拌冷卻至室溫。過(guò)濾，濾 餅分別用87mL乙腈洗滌兩次，合并濾液及洗液，在45°C下減壓旋蒸至干，得到淡黃色固體 式（3)粗品43. 2g;將淡黃色固體式（3)粗品重結(jié)晶，步驟如下：
[0070] D1 :先加熱乙醇238ml至回流，待淡黃色固體式（3)粗品全部溶解后加入活性碳 3.