琥珀酸鹽的晶形的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及上皮鈉通道(ENaC)阻滯劑3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸鹽的新晶形、包含所述晶形的藥物組合物、所述晶形和藥物組合物的用途以及用于制備所述晶形的方法。
【專利說明】琥珀酸鹽的晶形

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及上皮鈉通道（ENaC)阻滯劑3_ (3_ {2_[ (E) _3, 5_二氨基_6_氯-批 嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙 基氨基甲酰甲基酯的琥珀酸鹽的新晶形、包含所述晶形的藥物組合物、所述晶形和藥物組 合物的用途以及用于制備所述晶形的方法。
[0002] 背景
[0003]國際專利申請公開文本 WO2012/035158(PCT/EP2011/066151)公開了制備 ENaC 阻滯劑3-(3-{2-[(E)_3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-二氮雜-螺 [4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯和其琥珀酸鹽的方法。
[0004] 通過阻斷上皮鈉通道介導(dǎo)的疾病包括與調(diào)節(jié)通過上皮膜的流體體積相關(guān)的疾病。 例如，氣道表面液體的體積是粘膜纖毛清除和保持肺健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。阻斷上皮鈉通 道會(huì)促進(jìn)氣道上皮粘膜一側(cè)的流體蓄積，由此促進(jìn)粘液清除和防止粘液和痰在呼吸組織 (包括肺氣道）中的蓄積。這類疾病包括：呼吸系統(tǒng)疾病，如囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng) 障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺?。–0PD)、哮喘、呼吸道感染（急性和慢性；病毒性和細(xì) 菌性）和肺癌。通過阻斷上皮鈉通道介導(dǎo)的疾病除了呼吸系統(tǒng)疾病，還包括與異常的通過 上皮的流體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾?。赡苌婕捌浔砻嫔系谋Ｗo(hù)性表面液體的異常生理學(xué)），例如 口腔干燥癥（口干燥）或雄性角膜結(jié)膜炎（干眼）。此外，阻斷腎的上皮鈉通道可以用于促 進(jìn)利尿并由此誘導(dǎo)降血壓作用。
[0005] 附圖的描述
[0006] 圖1顯示對晶形A (實(shí)施例3)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuK a輻 射(1=1.541SA)的Bruker?D8衍射儀上記錄。
[0007] 圖2顯示晶形A(實(shí)施例3)的示差掃描量熱法（DSC)跡線，并且其在具有鋁盤的 Perkin Elmer Diamond DSC 儀器（Perkin Elmer,型號 B014-3018)上記錄；加熱速率 20K/ min，溫度范圍：30至250°C。
[0008] 圖3顯示晶形A(實(shí)施例3)的紅外光譜，并且其在Bruker Alpha儀器上以衰減 全反射（ATR)方式記錄。測量參數(shù)如下：范圍^O-^OOcnT1，分辨率Zcm'eA次掃描，速率 7. 5kHz,切趾法：Blackman-Harris 3-term〇
[0009] 圖4顯示對晶形A (實(shí)施例1、2)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuK a 輻射(1 = 1.5418 A)的BrukerTMD8衍射儀上記錄。
[0010] 圖5顯示晶形A(實(shí)施例1、2)的示差掃描量熱法（DSC)跡線，并且其在具有鋁盤 的 Perkin Elmer Diamond DSC 儀器（Perkin Elmer,型號 B014-3018)上記錄；加熱速率 20K/min,溫度范圍：30 至 250°C。
[0011] 圖6顯示對晶形B(實(shí)施例4、5、6、7)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用 CuK a輻射(X=1.5418人）的Bruker?D8衍射儀上記錄。
[0012] 圖7顯示對晶形C(實(shí)施例10)記錄的X-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuK a 福射(k = L541SA)的Bruker?D8衍射儀上記錄。
[0013]圖8顯示晶形C(實(shí)施例10)的示差掃描量熱法（DSC)跡線，并且其在具有鋁盤的 Perkin Elmer Diamond DSC 儀器（Perkin Elmer,型號 B014-3018)上記錄；加熱速率 20K/ min,溫度范圍：30至250°C。
[0014] 圖9顯示晶形C(實(shí)施例10)的紅外光譜，并且其在Bruker Alpha儀器上以衰減 全反射（ATR)方式記錄。測量參數(shù)如下：范圍^O-^OOcnT1，分辨率Zcm'eA次掃描，速率 7. 5kHz,切趾法：Blackman-Harris 3-term〇
[0015] 圖10顯示對晶形C(實(shí)施例8、9)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuK a 輻射=1.5418人）的BrukerTMD8衍射儀上記錄。
[0016] 圖11顯示晶形C(實(shí)施例8、9)的DSC跡線，并且其在具有鋁盤的Perkin Elmer Diamond DSC儀器（Perkin Elmer,型號B014-3018)上記錄；加熱速率20K/min,溫度范 圍：30 至 250°C。
[0017] 實(shí)施方案的描述
[0018] 本文公開了 ENaC阻滯劑3- (3- {2- [ (E) -3, 5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亞氨 基]-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲 基酯的琥拍酸鹽（3-(3-{2-[(E)_3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯：琥珀酸= 1:1)的二種多晶型物（晶形A、B和C)。制備晶形A和B的方法已在國際專利申請公布W0 2012/035158 (PCT/EP2011/066151)中描述。
[0019] 因此，在第一方面中，本發(fā)明提供了下式的3-(3-{2-[(E)_3, 5_二氨基_6_氯-批 嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙 基氨基甲酰甲基酯琥珀酸鹽的晶形

【權(quán)利要求】
1. 下式的3-(3-{2_[(E)-3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸鹽的晶形， 其包含晶形C
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形，其基本上由晶形C組成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶形，其中所述晶形C是基本純形式的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的晶形，其由在21-26°C溫度的包含4個(gè)或 更多個(gè)2-Θ值的X-射線粉末衍射圖表征，所述2-Θ值選自7.0° ±0.2、10.6° ±0.2、 14. 3° ±0. 2、18. 2° ±0. 2、18. 6° ±0. 2、19. 2° ±0. 2、21.2° ±0. 2、21.8° ±0. 2、 24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的晶形，其由在21-26°C溫度的包含6個(gè)或 更多個(gè)2-Θ值的X-射線粉末衍射圖表征，所述2-Θ值選自7.0° ±0.2、10.6° ±0.2、 14. 3° ±0. 2、18. 2° ±0. 2、18. 6° ±0. 2、19. 2° ±0. 2、21.2° ±0. 2、21.8° ±0. 2、 24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形，其中X-射線粉末衍射圖基本上與圖7中所示的X-射 線粉末衍射圖相同。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形，其中示差掃描量熱法溫度記錄圖基本上與圖8所示的 相同。
8. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的晶形和藥學(xué)上可接受的 載體或稀釋劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物以及一種或多種其它活性成分。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物，其是可吸入形式的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的晶形，其用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，例如囊 性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺?。–OPD)、哮喘、呼吸道感染 (急性和慢性；病毒性和細(xì)菌性）和肺癌。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的晶形在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如囊 性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺?。–OPD)、哮喘、呼吸道感染 (急性和慢性；病毒性和細(xì)菌性）和肺癌的藥物中的用途。
13. 治療呼吸系統(tǒng)疾病例如囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、慢性支氣管炎、慢性阻 塞性肺?。–OPD)、哮喘、呼吸道感染（急性和慢性；病毒性和細(xì)菌性）和肺癌的方法，其包 括向有其需要的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的晶形。
14. 吸入裝置，其含有并適于通過肺施用遞送根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的晶 形。
【文檔編號】A61K31/438GK104302648SQ201380014918
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月19日
【發(fā)明者】C·豪沙姆, C·林登伯格, A·佩爾伯格, N·圖菲利 申請人:諾華股份有限公司