專利名稱：沙格列汀的藥用鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及二肽基-肽酶-IV (DPP-IV)抑制劑沙格 列汀的新的藥用鹽及其制備方法和在糖尿病治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種嚴(yán)重危害健康的多病因代謝疾病，全世界大約有5%的人患有這種 慢性終身疾病，被認(rèn)為是一種世界范圍的流行疾病，尤其是它的慢性并發(fā)癥，具有致殘、致 死率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。隨著我國人們生活方式的改變和老齡化進(jìn)程 的加速，糖尿病的患病率正在快速上升，其發(fā)病率已由1979年的0. 67%上升到近年來的 5. 6%，患者總數(shù)超過7000萬，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的另一個嚴(yán)重危害人民健康 的重要慢性疾病，給個人、家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病一般可分為I型和II型糖尿病，而90%以上的患者屬于II型糖尿病，即 非胰島素依耐型糖尿病，與I型糖尿病(胰島素依耐型糖尿病)患者相比，對II型糖尿病 患者的治療藥物具有重要的作用。從1956年第一個治療糖尿病的藥物甲苯磺丁脲(甲磺 寧)問世以來，人們針對II型糖尿病形成的4個主要原因葡萄糖攝入過多、肝臟糖異生過 多、外周組織攝取不足、胰島素分泌不足，開發(fā)了許多口服降糖藥，目前臨床用藥主要有刺 激胰島素釋放的磺酰脲類、促進(jìn)糖代謝的二甲雙胍類、胰島素增敏劑的噻唑烷類和抑制小 腸α糖苷酶的α-糖苷酶抑制劑等，它們各有優(yōu)缺點(diǎn)和特定適用人群。但是目前患者一般都存在對胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞缺陷的情況，其中幾乎 90%的患者會產(chǎn)生胰島素抵抗，而為了克服胰島素抵抗，長期的胰島β細(xì)胞代償功能增 加，從而“損耗” β細(xì)胞，會導(dǎo)致其產(chǎn)生功能缺陷和數(shù)量減少。因此通過刺激胰島β細(xì)胞 釋放胰島素的磺酰脲和格列奈類藥物，或胰島素增敏劑噻唑烷類降糖藥，這種掠奪式地“促 進(jìn)”胰島素分泌，往往最終“累壞”了胰腺，病人只能依賴注射胰島素。而雙胍類降糖藥只能 減少肝臟葡萄糖的輸出，同時又有半衰期短、服用次數(shù)多、乳酸酸中毒等缺點(diǎn)；α -糖苷酶 抑制劑主要是延緩碳水化合物的吸收，僅適用于餐后血糖高者，即使這樣，也只有2成半 的患者糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)——這是考察降糖的金標(biāo)準(zhǔn)。由于治療靶點(diǎn)的種類有限，面對以上的這些情況，即使是最有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生也常常 感到束手無策。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)、開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型的藥物成了當(dāng)前藥物研究工作 者亟需解決的問題。隨著對糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深入，醫(yī)藥界加深了對胰島β細(xì)胞生 理學(xué)和胰島素外周作用機(jī)制的了解，最近發(fā)現(xiàn)了一種絲氨酸蛋白水解酶——二肽基肽酶 IV(DPP-IV)，它的作用底物包括在II型糖尿病免疫應(yīng)答信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用的兩 種腸降血糖素胰高血糖樣肽I(GLP-I)片段和抑胃肽(GIP)。GLP-I和GIP分別是由胃 粘膜L細(xì)胞及k細(xì)胞為了應(yīng)答攝入的碳水化合物及脂肪而分泌的腸降血糖素，二者通過 作用于胰腺增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖濃度，而DPP-IV能將其水解，產(chǎn)生相 應(yīng)的N-端切斷形式GIP3_42和GLP19_36，該產(chǎn)物均喪失了胰島素誘導(dǎo)活性(Currentopinion in pharmacology,2004,vol. 4(6) :589-586 ；Biochem Biophys Res Commun. 2003,302(4)849-54)。因此，通過抑制DPP-IV的活性可以增強(qiáng)GLP-I和GIP的活性，具有很好的降糖作用。DPP-4抑制劑是“生理性降糖”，與以前降糖藥物根本的區(qū)別是，只有當(dāng)β細(xì)胞出 現(xiàn)功能障礙而引起胰島素水平降低，或者當(dāng)α細(xì)胞和β細(xì)胞發(fā)生功能障礙，令肝糖產(chǎn)生 無節(jié)制增加時，DPP-4 才會產(chǎn)生藥效(Journal of BiologicalChemistry, 2003, 278 (25) 22418-23)。DPP-4抑制劑因其“先進(jìn)”的作用機(jī)制，已成為國外研制新型糖尿病藥物的熱點(diǎn)。 百時美施貴寶公司開發(fā)的DPP-4抑制劑沙格列汀(&migliptin，BMS-477118) (Journal of Medicinal Chemistry, 2005,48 (15) :5025-5037)，具有很好的治療糖尿病療效和安全性。PCT專利W02001/68603公開了沙格列汀鹽酸、三氟乙酸和苯甲酸的三種鹽，但是 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，沙格列汀和其上述三種鹽都有穩(wěn)定性差，易降解等缺點(diǎn)。例如沙格列汀最初用 于臨床研究的是其苯甲酸鹽，但是在臨床試驗(yàn)時由于發(fā)現(xiàn)其苯甲酸鹽的不穩(wěn)定性，無法解 決制劑生產(chǎn)過程中藥物降解的技術(shù)難題，導(dǎo)致制劑工藝無法放大生產(chǎn)，在其臨床試驗(yàn)的中 期不得不停止其苯甲酸鹽進(jìn)一步的臨床研究，最終改為沙格列汀鹽酸鹽，于2009年7月經(jīng) 美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療成人II型糖尿病，規(guī)格為2. 5mg、5mg兩種，商品名為 Onglyza0針對沙格列汀鹽酸鹽的不穩(wěn)定、易降解等問題，PCT專利W02005/117841公開了一 種包衣技術(shù)，通過制劑學(xué)策略，將不穩(wěn)定的并且易分解的沙格列汀與鹽酸水溶液反應(yīng)生成 其鹽酸鹽后，攪拌，用鹽酸調(diào)至適當(dāng)PH值，從而制備成一種包衣混懸液，均勻噴至制備好的 空白片芯上，形成一層含藥包衣層，然后在其外面再采用普通包衣粉包一層保護(hù)包衣。但是 沙格列汀和其鹽酸鹽，即使在溶液或固態(tài)狀態(tài)下，與之前的苯甲酸鹽一樣不穩(wěn)定，特別是在 水溶液中，沙格列汀非常容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，生成并非人們想要的沒有活性的降解物環(huán) 脒，其降解反應(yīng)機(jī)理如下(見式1)。
權(quán)利要求
1.沙格列汀的藥用鹽，所述藥用鹽為甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、或枸櫞 酸鹽，所述沙格列汀的結(jié)構(gòu)如式I所示
2.如權(quán)利要求1所述的藥用鹽，其特征在于，分子式中的沙格列汀與甲磺酸、馬來酸、 蘋果酸、丁二酸、或枸櫞酸的摩爾比為1 1、2 1、或3 1。
3.如權(quán)利要求2所述的藥用鹽，其特征在于，分子式中的沙格列汀與甲磺酸、馬來酸、 蘋果酸、丁二酸、或枸櫞酸的摩爾比為1 1。
4.如權(quán)利要求3所述的藥用鹽，其特征在于，分子式中的沙格列汀與馬來酸、或蘋果酸 的摩爾比為1:1。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病疾 病的藥物中的用途。
6.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物和一種或多種藥 學(xué)上可接受的輔料或載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，該組合物為口服固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了沙格列汀新的藥用鹽，尤其是甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽和枸櫞酸鹽及其制備方法，具有穩(wěn)定性好，不易降解的優(yōu)點(diǎn)，可與藥學(xué)上可接受的載體通過常規(guī)的制劑技術(shù)生產(chǎn)出各種具有質(zhì)量可控、成本低廉和適合工藝化生產(chǎn)的制劑，用于治療和/或預(yù)防糖尿病。
文檔編號A61K31/403GK102086172SQ20111000580
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月13日
發(fā)明者廖國超, 曲昌海, 謝寅省 申請人:廖國超