一種Bruton酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)計一類吡唑并[3, 4-d]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，和其制備方法以及 該類化合物單獨或和其他藥物聯(lián)合使用在治療細(xì)胞增生類疾病和自身免疫疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Bruton釀氨酸激酶（Btk)是一種胞楽蛋白，屬于非受體釀氨酸Tec家族，表 達于多數(shù)造血細(xì)胞如B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨核細(xì)胞等。Btk包含5個結(jié)構(gòu)域：PH結(jié)構(gòu) ±或（Pleckst rin homo logy domain)、ΤΗ 結(jié)構(gòu)域（Tec homo log y domain)、SH3 結(jié)構(gòu) 域（Src homo logy3domain)、SH2 結(jié)構(gòu)域（Src homolog y2domain)和催化結(jié)構(gòu)域（Ty rosine kinase domain)(Dinitto JP等，Biochim Biophys Acta,2006, 1761(8):850-867 ; D.Kristufek等，Mol Immunol，2007,44(7)，1639-1643;K.Murayama，Biochem Biophys Res Commun, 2008, 377(1) :23-28 ;Y. Qiu, Oncogene, 2000, 19(49) :5651-5661)。這些結(jié)構(gòu)域可以 識別并結(jié)合多種信號分子，為Btk參與多種信號通路（包括B細(xì)胞介導(dǎo)的信號通路、Toll 樣受體介導(dǎo)的信號通路、肥大細(xì)胞脫顆粒以及Fas、G蛋白偶聯(lián)受體、細(xì)胞因子等多種信號 通路）奠定基礎(chǔ)。對細(xì)胞的增殖、分化和凋亡起著重要的調(diào)控作用。
[0003] Btk在前B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血?。ˋLL)、慢性白血?。–LL)、非霍奇金白血 病（NHL)等B細(xì)胞惡性腫瘤患者中大量表達（M.C.Verschuren等，Eur J Immunol，1993, 23:3109 - 3114 ;N. Martinez 等，Clin Cancer Res, 2004, 10:6796 - 6806 ;S.0rtolano 等，Eur J Immunol, 2006, 36:1285 - 1295 ;F.Uckun 等，Arzneimittelforschung, 2011,6 1:252 - 259)，近期研究表明btk在實體瘤細(xì)胞中也有表達（C.Eifert, An RNAi Screen Targeting the Protein Tyrosine Kinases Identifies Brutor^s Tyrosine Kinase (BTK) as a Breast Cancer Cell Survival Factor[dissertation]. Albany: State University of New York ;2009;D.S. Conklin 等，US20120165395 ;M.Lavitrano, US8232085); Btk還參與過敏反應(yīng)的過程，在肥大細(xì)胞參與的IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中行使主要功能 (A.M.Gilfillan等，Immunol Rev, 2009, 228(1) :149-169),并且在炎癥反應(yīng)中扮演重要的角 色（M.Liljeroos等，Cell Signal, 2007, 19 (3): 625-633)。已成為腫瘤和自身免疫性疾病 的一個重要靶標(biāo)。
[0004] 開發(fā)的btk抑制劑中，ibrutinib已上市，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞 性白血??；AVL292處于臨床I期階段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一系列由通式（I)、通式（IA)所表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、前藥、包含這些化合物的藥物組合物，以及用此類化合物治療與Btk過度活 化相關(guān)的疾病和病癥的方法。
[0006] 本發(fā)明一方面提供一種結(jié)構(gòu)式I的化合物：
[0007]
[0008] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體；其中
[0009] X 為經(jīng)取代或未取代的-(oi2)m-、-o_(oi2)n-、-co-、-s_(oi 2)n-、-so-、-S02-、-NH-(CH2)n-、-NH-C0-，其中 m 為 0, 1，2, 3 ;n 為 0, 1，2 ;
[0010] &選自H，或者經(jīng)取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基；
[0011] R2選自H、鹵素、烷基、羥基、氛基、氨^、硝基、竣基、醋基、烷基氣基、羥基烷基、二 氣甲基、烷氧基；
[0012] A選自亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞雜烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞烷基亞芳 基、亞烷基亞雜芳基、亞烷基亞環(huán)烷基及亞烷基亞雜環(huán)烷基；
[0013] B 選自 c( = o)、s( = o)、s( = 0)2、NR6C( = 0)、NR6S( = 0)、NR6S( = 〇)2,其中 r6為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基；
[0014] R3為H，或者經(jīng)取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、Q 6烷氧基烷基、Q s烷基氨 基烷基、G 8羥基烷基氣基烷基、Q 8烷氧基烷基氣基烷基、C3 8環(huán)烷基、Q 8烷基_C3 8環(huán)燒 基、芳基、3-8元雜環(huán)烷基、雜芳基、Ci 4烷基-芳基、Ci 4烷基-雜芳基、Ci s烷基醚、Ci s烷基 酰胺或Q 6烷基-(3-8元雜環(huán)烷基）；
[0015] R4和R5分別獨立地選自H，或者經(jīng)取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、Q 6烷基 氨基烷基、C3 s環(huán)烷基、Q 4烷基-C3 6環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、Q 4烷基-芳基、Q 4烷基-雜 芳基、Q 6烷基醚、Q 4烷基-(3-6元雜環(huán)烷基）；或
[0016] R4及R5-起形成鍵；
[0017] R7和Rs分別獨立地選自氫、Q s烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán) 烷基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被選自G 4烷基、羥基、鹵素、氧代的取代 基取代；
[0018] R9為氧、氨1基、羥基、Q 6烷基、C3 8環(huán)烷基、3_8兀雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所 述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基可被任意取代。
[0019] 在本發(fā)明的一種實施方案中，X為取代或未取代的-(CH^m-，其中任何亞甲基可被 選自Q 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、羥基、氨基、鹵素、-CF3、-CN、-Ο-Ci 4烷基取代；m為1或 2〇
[0020] 在本發(fā)明的另一種實施方案中，&選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳 基、雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選進一步被一個 或多個選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、 氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、磺?；?、亞磺?；⒘u烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基或羧酸酯的取代基所取代。
[0021] 在本發(fā)明化合物的第三種實施方案中，R2選自H、鹵素、羥基、Q 6烷基、Q 4烷氧基。
[0022] 在本發(fā)明化合物的第四種實施方案中，
[0023] A選自G 8亞烷基、C3 8亞環(huán)烷基、3-8兀亞雜環(huán)烷基、C2 9亞雜烷基；
[0024] B 選自 C( = 0)、S( = 0)、S( = 0)2、NR6C( = 0)、NR6S( = 0)、NR6S( = 0)2,其中 R6為H ;且
[0025] R3為H，或者經(jīng)取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、Q 6烷氧基烷基、Q s烷基氨 基烷基、G 8羥基烷基氨1基烷基、C3 8環(huán)烷基、Q 8烷基_C3 8環(huán)烷基、芳基、3_8兀雜環(huán)烷基、 雜芳基、Ci 4烷基-芳基、Ci 4烷基-雜芳基、Ci s烷基醚、Ci s烷基酰胺或Ci 6烷基-(3-8元 雜環(huán)烷基）；
[0026] R4和R5分別獨立地選自H，或者經(jīng)取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、C3 s環(huán)烷 基、3-8元雜環(huán)烷基；或
[0027] R4及R5 -起形成鍵；
[0028] 在本發(fā)明化合物的第五種實施方案中，A為3-8元亞雜環(huán)烷基。
[0029] 在本發(fā)明化合物的第六種實施方案中，R4及R5為Η ;且
[0030] R3為Η、取代或未取代的Ci 6烷基、取代或未取代的Ci 6雜烷基、取代或未取代的 c3 s環(huán)烷基、取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基。
[0031] 在本發(fā)明化合物的第六種實施方案中，所述化合物由式（IA)表示：
[0033] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體；其中，X為取代或未 取代的其中任何亞甲基可被選自C16烷基、C26烯基、C26炔基、羥基、氨基、鹵 素、-CF3、-CN、-Ο-Ci 4烷基取代；m為1或2 ;
[0034] &選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、磺酰 基、亞磺酰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基或羧酸酯的取代 基所取代。
[0035] R7和Rs分別獨立地選自氫、Q s烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán) 烷基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被選自G 4烷基、羥基、鹵素、氧代的取代 基取代。
[0036] 在另一種這樣的實施方案中，R7和Rs均為H。
[0037] -種化合物，其選自：

[0040] 本發(fā)明提供了此處所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所 述藥物用于預(yù)防和/或治療因 Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病。
[0041] 本發(fā)明所述因 Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病選自B-細(xì)胞淋巴瘤、急 性淋巴細(xì)胞性白血病、乳腺瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
[0042] 本發(fā)明涉及式（I)和式（IA)化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體，包括這 類化合物的外消旋混合物和個別的對映體及非對映體，及其混合物，以及分別含有或者采 用它們的組合物。
[0043] 本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的化合物，它們等同于式（I)所描述的那些，但一個或多 個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？梢?引入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分別例如 切、3!1、13(：、11(：、14(：、 15隊180、170、3中、3￥、 353、1午和36(：1。含有上述同位素和/或其它原子的其它 同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽都 屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物、例如引入放射性同位素（如3H和14C) 的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優(yōu)選 的，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進而，被更重的同位素取代，例如氘，即2H，由于代謝穩(wěn)定性 更高可以提供治療上的益處，例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可 能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式（I)化合物及其前提藥物一般可以這樣制備，在進行 下述流程和/或?qū)嵤├c制備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑代替非 同位素標(biāo)記的試劑。
[0044] 式（I)化合物能夠進一步生成藥學(xué)上可接受的制劑，包含式（I)化合物的鹽、溶劑 化物，鹽包括但不限于酸加成鹽和/或堿鹽。
[0045] 本發(fā)明還提供藥物制劑，包含治療有效量的式（I)化合物或其治療學(xué)上可接受的 鹽和其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬于本發(fā)明。
[0046] 定義
[0047] 附加于基團的后綴"亞"表明這樣的基團時雙自由基的。僅僅舉例來說，亞甲 基是甲基基團的雙自由基，也就是，它為-CH2-基團；亞乙基是乙基基團的雙自由基， 即-CH2_CH2_〇
[0048] 本文所用的 Q x 包括 CfC2、CfCV·· CfC；。
[0049] 術(shù)語"烷基"是指不含有雜原子的烷基。因此，該術(shù)語包括直鏈烷基如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、羊基、壬基、癸基、十一烷基、十-烷基等。該術(shù)語還包括支鏈 烷基的支鏈異構(gòu)體，包括但不限于例如下面的基團：-ch(ch3)2、-ch(ch3) (c