喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及酪氨酸激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用，特別是涉及喹唑啉類酪氨酸激酶 抑制劑及其制備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴(yán)重威脅大眾健康的惡性疾病。大多數(shù)腫瘤預(yù)后差，生存時(shí)間短，缺乏可治 愈的手段，存在高度未滿足的臨床需求，近年已經(jīng)逐步上升為導(dǎo)致死亡的首要原因。亟需新 的治療手段發(fā)現(xiàn)。據(jù)衛(wèi)生部公布的2006年我國城鄉(xiāng)居民主要死亡原因的數(shù)據(jù)顯示，惡性腫 瘤、腦血管病和心臟病為城市居民前三位的死因，農(nóng)村居民前三位死因則分別為惡性腫瘤、 腦血管病和呼吸系統(tǒng)疾病，其中，惡性腫瘤的死亡率較2005年分別上升18. 6%和23. 1%。 由此可見，惡性腫瘤已成為我國居民的首要死亡原因，并且呈加速發(fā)展趨勢。
[0003] 在過去的10年時(shí)間里，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，以及臨床治療模式的轉(zhuǎn)變， 一些新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研發(fā)發(fā)生了巨大變化，從傳統(tǒng)的細(xì) 胞毒類藥物轉(zhuǎn)向了非細(xì)胞毒類的革巴向藥物開發(fā)。蛋白釀氨酸激酶（proteintyrosine kinases，PTKs)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，酪氨酸激酶的活性過高，導(dǎo)致其下游信號(hào)途 徑激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞分化、增殖、遷移、抑制細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移[Top MedChem, 2007(1) :83-132. ] 〇
[0004] 酪氨酸激酶是在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)中的一類關(guān)鍵酶，按結(jié)構(gòu)可分為受體型酪氨 酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK)和非受體型釀氨酸激酶（nonreceptortyrosine kinase，nRTK)兩種。RTK通常是一類具有內(nèi)源性RTK活性的細(xì)胞表面受體，它具有一個(gè)胞 外配體結(jié)合區(qū)域、一個(gè)跨膜區(qū)域和一個(gè)胞內(nèi)激酶區(qū)域.根據(jù)其細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)的 不同，為可進(jìn)一步分為四個(gè)亞類：
[0005]第一、表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族， 是細(xì)胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)的重要樞紐，它在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖與分化以及各種調(diào)節(jié)機(jī) 制中發(fā)揮著重要作用；其主要成員有EGFR(HERl/erbBl)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)和 HER4(erbB4)；
[0006] 第二、胰島素受體（insulinrec印tor，INSR)家族，包括胰島素受體、胰島素樣生 長因子受體（IGF1-R)等，在血細(xì)胞腫瘤當(dāng)中常見此類受體的高度表達(dá)；
[0007]第三、血小板衍生生長因子受體（plateletderivedgrowthfactorreceptor， H)GFR)家族，主要包括血小板衍生生長因子受體α亞型（PDGFRa)、血小板衍生生長因子 受體β亞型（PDGFR0)、集落刺激因子-1受體（CSF-1R)和干細(xì)胞因子受體（stemcell factorreceptor,c~kit)；
[0008]第四、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR)家 族，由FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和FGFR-4組成，它們可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生長、分化等過程，在血 管生成、傷口愈合和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮著重要作用。
[0009] 此外，還有一類比較常見的受體型酪氨酸激酶，即血管內(nèi)皮生長因子受體 (vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)家族，包括VEGFR-l(FLT-l)、VEGFR-2 (KDR/FLK-1)和VEGFR-3 (FLT-4)，這類受體能促進(jìn)調(diào)節(jié)血管生成，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 具有促分裂和趨化作用。
[0010] 酪氨酸激酶抑制劑已成為發(fā)展最迅速的一類抗腫瘤藥物，至2013年底已有拉帕 替尼（lapatinib)、舒尼替尼（sunitimib)、阿法替尼（afatinib)等多個(gè)小分子釀氨酸激酶 抑制劑先后上市。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物相比，這類藥物選擇性好，療效高、毒副作 用小，已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
[0011] 但是這些上市藥物都存在一些缺點(diǎn)，如早期上市的藥物抗腫瘤活性需要進(jìn)一步提 高，伊馬替尼使用后出現(xiàn)耐藥性問題。蘋果酸舒尼替尼存在一些難以克服的副作用，如：左 心室功能紊亂、出血、血壓升高、腹瀉、惡心、口腔炎、消化不良、嘔吐、皮癥、味覺異常、手足 綜合癥等[Clin.CancerRes. 2003, 9 (1)，327-337.]。拉帕替尼水溶性較差，口服生物利用 度較低。
[0012] 因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)、毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑 制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 鑒于上述情況，本發(fā)明人經(jīng)過廣泛的研究，合成并篩選了大量的化合物，首次發(fā)現(xiàn) 通式（I)所示化合物對(duì)酪氨酸激酶具有很高的抑制活性并且具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，特別 適合用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0014] 因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一類新型的喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑及 其制備和應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的第一方面，提供一類新型的喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑，其是通式（I) 所示的化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽（包括：無機(jī)或有機(jī)鹽）。
[0016]
[0017] 通式⑴中，η單獨(dú)為1或2;
[0018]L選自CO、S02、NHC0 或化學(xué)鍵；
[0019]X選自〇、S或N-R3,其中，R3為氫或C14烷基（即碳原子數(shù)為1~4的烷基）；
[0020] Y和Z均選自C或N，且Y和Z可相同或不同；
[0021] R1選自如下基團(tuán)：
[0022]
[0023]其中，R4、R5 和R6 分別獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、CH3、0CH3、N02、CN、NH2、S02NH2、CF3 或 〇cf3 ;
[0024] R7選自下列⑴~（3)中的任意一種：
[0025] (1)氫、Q6烷基（即碳原子數(shù)為1~6的烷基）或C3 7環(huán)烷基（即碳原子數(shù)為 3~7的環(huán)烷基），其中，所述烷基或環(huán)烷基是未取代的或被一至三個(gè)鹵素取代；
[0026] (2)芳基亞甲基或雜芳基亞甲基，其是未取代的或被一至三個(gè)獨(dú)立選自下組的基 團(tuán)所取代：
[0027] 鹵素、OH、NH2、N02、CH3、C2H5、（CH3) 2CH、t-Bu、CN、CF3、0CH3 或 0CF3 ;
[0028] (3)芳基或雜芳基，其是未取代的或被一至三個(gè)獨(dú)立選自下組的基團(tuán)所取代：
[0029] 鹵素、OH、NH2、N02、CH3、C2H5、（CH3) 2CH、t-Bu、CN、CF3、0CH3 或 0CF3 ;
[0030] R2選自氫原子、C16烷基（即碳原子數(shù)為1~6的烷基）、C26烯基（即碳原子數(shù) 為2~6的烯基）或C3 7環(huán)狀烷基（即碳原子數(shù)為3~7的環(huán)狀烷基），其中，所述烷基是 未取代的或被一至三個(gè)獨(dú)立選自下組的基團(tuán)所取代：
[0031] 鹵素、OH、CN、0、S、SO、S02、CO、RSR9N、RsR9NC(0)-、RsC(0)N(R9)-、RsR9NS(02)-或 RsS(02)N(R9)-;其中，所述Rs和R9分別獨(dú)立選自氫原子、Ci6烷基（即碳原子數(shù)為1~6的 烷基）或者可進(jìn)一步形成5-6元環(huán)，該5-6元環(huán)中還可含有一個(gè)或多個(gè)氮、氧或硫原子。
[0032] 所述喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑中，優(yōu)選地代表性的化合物名稱及結(jié)構(gòu)式見下表 1〇
[0033] 表1本發(fā)明代表性化合物及其結(jié)構(gòu)式
[0034]







[0042] 另外，本發(fā)明中，除非有特別說明，下列術(shù)語具有下述含義：
[0043] "烷基"指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有 1至6個(gè)碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2_丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊 基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基等。
[0044] "環(huán)烷基"指3至7元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán) 基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的η電子 系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛烷、環(huán)庚烷、環(huán)庚三 烯等。
[0045] "烯基"指選自具有2至6個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈非環(huán) 烴。代表性的直鏈和支鏈c2-c6烯基包括乙烯基、烯丙基、-1-丙烯基、-1- 丁烯基、-3-甲 基_1_ 丁烯基、_1_戊烯基、_4_甲基-1-戊烯基或1_己烯基等。
[0046] "芳基"指具有至少一個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共軛的π電子系統(tǒng)的芳環(huán)，包括 碳環(huán)芳基、雜芳基。
[0047] "雜芳基"指具有1至3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包 括氧、硫、氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括：呋喃基、噻吩基、批 啶基、吡咯、Ν-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三 唑基、四唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基或異喹啉基等。
[0048]"鹵素"指氟、氯、溴或碘。
[0049] 本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并因此以消旋體和單一對(duì)映 體、體的形式出現(xiàn)?？梢源嬖诘牟粚?duì)稱中心，取決于分子上各種取代基的性質(zhì)。每個(gè)這種不 對(duì)稱中心將獨(dú)立地產(chǎn)生兩個(gè)旋光異構(gòu)體，并且所有可能的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體混合物和 純或部分純的化合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明意味著包括這些化合物的所有這種 異構(gòu)形式。
[0050] 藥學(xué)上可接受的鹽
[0051] 本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的鹽"是指只要是藥學(xué)上可以接受的鹽，就沒有特別的 限定，具體地可列舉上述化合物與酸形成的鹽，適合成鹽的酸包括：無機(jī)酸、有機(jī)酸或酸性 氨基酸；其中，無機(jī)酸包括：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸；有機(jī)酸包括：甲酸、乙 酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 苦味酸、甲磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、乙磺酸、苯磺酸；酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。
[0052] 本發(fā)明的第二方面，提供上述喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑的制備方法，可按照常 規(guī)的化合物制備方法進(jìn)行，具體如下所示。然而，該方法的條件，例如反應(yīng)物、溶劑、堿、所用 化合物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)所需時(shí)間等不限于下面的解釋。本發(fā)明化合物還可以任選將在 本說明書中描述的或本領(lǐng)域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由 本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易的進(jìn)行。
[0053] 本發(fā)明的喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑的制備方法，其流程可包括：
[0054](一）流程I:中間體I-4a-I_4u的制備
[0056]式（I-2a-I_2u)、（I-3a-I_3u)和（I-4a-I_4u)中，R為如下基團(tuán)中的一種：
[0058] (1-1)化合物I-1(US2005101617)在極性溶劑中，并在中性或堿性條件下， 于-20°C~100°C(或回流溫度下）和胺進(jìn)行反應(yīng)1~12小時(shí)，得到式中間體I-2a-I-2u;
[0059] 其中，化合物1-1與胺的摩爾比優(yōu)選為1 :0. 8~1 :1. 2;
[0060] 極性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈或DMF等，可以是單一溶劑，也可 以是混合溶劑；
[0061] 堿性條件中的堿選自無機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，其中，所述無機(jī)堿包括：碳 酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀等；有機(jī)堿包括：1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0]i^一烯-7、三乙胺、二異 丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等；
[0062] 胺選自：
[0064] 反應(yīng)的最佳條件為以異丙醇為極性溶劑，在中性或堿性條件下，于70~90°C反應(yīng) 1~5小時(shí)；
[0065] (1-2)中間體I-2a-I_2u在極性非質(zhì)子性溶劑中，在20~120°C下，并在惰性氣體 (包括：氮?dú)饣驓鍤獾龋┖瓦m當(dāng)?shù)膲A存在下，以鈀催化劑催化雙聯(lián)硼酸頻哪醇酯，經(jīng)偶聯(lián)反 應(yīng)1~48小時(shí)，得到一系列硼酸酯取代中間體I-3a-I-3u;
[0066] 其中，中間體I-2a-I_2u與雙聯(lián)硼酸頻哪醇酯的摩爾比優(yōu)選為1:1~1 :2;鈀催化 劑用量優(yōu)選為中間體I-2a-I-2u摩爾量的1%~10%，堿用量優(yōu)選為1~5當(dāng)量；
[0067] 極性非質(zhì)子性溶劑選自甲苯、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲 基吡咯烷酮或二甲亞砜等，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑；
[0068] 堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鉀或乙酸鈉等；
[0069] 鈀催化劑選自[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、三（二亞芐基丙酮）二 鈀、四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀或鈀碳等。
[0070] 反應(yīng)的條件優(yōu)選為：以[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀作為催化劑，以 乙酸鉀作為堿，以二甲亞砜作為極性非質(zhì)子性溶劑，在100°c條件下反應(yīng)3~24小時(shí)；
[0071] (1-3)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校?0~150°C、惰性氣體（包括：氮?dú)饣驓鍤獾龋┖瓦m當(dāng) 的堿下，以鈀催化劑催化中間體I-3a-I-3u和叔丁基4- (5-溴噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸 酯，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)1~48小時(shí)，得到中間體I-4a-I-4u;
[0072] 其中，中間體I-3a-I_3u與叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸酯的摩爾 比優(yōu)選為1 :1~2 :1 ;鈀催化劑用量優(yōu)選為中間體I-3a-I-3u摩爾量的1%~10%;堿用量 優(yōu)選為1~5當(dāng)量；
[0073] 溶劑選自水、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、 乙腈、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃或乙二醇二甲醚等，可以是單一溶劑，也可以是混合溶 劑；
[0074] 堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸三鉀、碳酸銫、氟化銫、氫氧化鈉 或氫氧化鉀等；
[0075] 鈀催化劑選自四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀、二（二亞芐基丙酮）鈀、[1，Γ-雙（二 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、二（三苯基膦）二氯化鈀或二（氰基苯）二氯化鈀等；
[0076] 反應(yīng)的優(yōu)選條件為：以體積比為1:1~10:1的1，4-二氧六環(huán)與水的混合液作為 溶劑，碳酸鉀為堿，四（三苯基膦）鈀為催化劑，在80°c反應(yīng)3~24小時(shí)；
[0077] (二）流程II:化合物1和中間體ΙΙ-la-II-lt的制備
[0079] 中間體ΙΙ-la-II-lt中的R'為如下基團(tuán)中的一種：
[0081] 在有機(jī)溶劑中，中間體I-4a-I_4u與酸在0~50°C下反應(yīng)1~24小時(shí)，脫去叔丁 氧羰基保護(hù)基，得到化合物1和中間體ΙΙ-la-II-lt;
[0082] 其中，中間體I-4a-I_