小時(shí)，得到中間體 I-4a-I-4u ;其中，溶劑選自水、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二 甲亞砜、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃或乙二醇二甲醚；堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、磷酸三鉀、碳酸銫、氟化銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鈀催化劑選自四（三苯基 膦）鈀、醋酸鈀、二（二亞芐基丙酮）鈀、[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、二（三 苯基膦）二氯化鈀或二（氰基苯）二氯化鈀； (二）流程II :化合物1和中間體Π -la-II-lt的制備中間體Π -la-II-lt中的R'為如下基團(tuán)中的一種：在有機(jī)溶劑中，中間體I-4a-I-4u與酸在0~50°C下反應(yīng)1~24小時(shí)，得到化合物1 和中間體Π-la-II-lt ; 其中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔 丁醚、甲醇或乙醇； 酸選自鹽酸、氯化氫甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或?qū)妆交撬幔? (三）流程III :化合物2-28的制備化合物2-28中的R選自如下基團(tuán)中的一種：在堿存在下，化合物1在溶劑中于-20°C~KKTC或回流溫度下，與含有上述化合物 2-28中的R基團(tuán)的鹵代物或磺酸酯發(fā)生取代反應(yīng)1~48小時(shí)，分別生成化合物2-28 ; 其中，堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，所述無(wú)機(jī)堿包括：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，有機(jī)堿包括：1，8_二氮雜環(huán)[5, 4, 0]十一烯-7、三乙胺、 二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉； 溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水； (四） 流程IV :化合物29-45的制備中間體II-la-11-lt和化合物29-45中的R'選自以下基團(tuán)中的一種：在堿的存在下，中間體Π-la-II-lt在溶劑中于-20°C~100°C或回流溫度下，與 2-氯-N-甲基乙酰胺發(fā)生取代反應(yīng)1~48小時(shí)，分別生成化合物29-45 ; 其中，堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，所述無(wú)機(jī)堿包括：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，有機(jī)堿包括：1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯-7、三乙胺、 二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉； 溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水； (五） 流程V :化合物46-51的制備中間體Π-la-II-lt和化合物46-51中的R'選自以下基團(tuán)中的一種：在堿的作用下，中間體Π-la-II-lt各自在溶劑中，于-20°C~100°C或回流溫度下，與 2-氟乙基-4-甲基對(duì)甲苯磺酸酯發(fā)生取代反應(yīng)1~48小時(shí)，分別生成化合物45-51 ; 其中，堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，所述無(wú)機(jī)堿包括：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，有機(jī)堿包括：1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0]十一烯-7、三乙胺、 二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉； 溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水； (六） 流程VI :化合物52-58的制備化合物52-58中的R選自以下基團(tuán)中的一種：在堿存在下，流程Π 中制備的中間體ΙΙ-le在溶劑中于-20°C~KKTC (或回流溫 度下）和含有以上R基團(tuán)的鹵代物或磺酸酯發(fā)生取代反應(yīng)1~48小時(shí)，分別生成化合物 52-58 ； 其中，堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，所述無(wú)機(jī)堿包括：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，有機(jī)堿包括：1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0]十一烯-7、三乙胺、 二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉； 溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水； (七） 流程VII :化合物59-61的制備化合物59-61中的R選自以下基團(tuán)中的一種：在有機(jī)堿存在下，流程Π 中制備的中間體ΙΙ-ln在非質(zhì)子性溶劑中于-20°C~40°C和 含有R基團(tuán)的酰氯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)〇. 5~24小時(shí)，分別生成化合物59-61 ;其中，含有R基團(tuán)的酰氯為 有機(jī)堿選自1，8_二氮雜環(huán) 5 [5,4,0] 十一烯_7、吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉；非質(zhì)子性溶劑選自二氯 甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、乙醚或甲基叔丁基醚； (八） 流程VIII :化合物62的制備(VIII-1)在溶劑中，在20~150°C下，惰性氣體和堿下，以鈀催化劑催化化合物I_3a 和叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基）高哌嗪-1-羧酸酯，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)1~48小時(shí)，得到中間 體 III-1 ; 其中，溶劑選自水、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞 砜、乙腈、水甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃或乙二醇二甲醚；堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、磷酸三鉀、碳酸銫、氟化銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鈀催化劑選自四（三苯基膦） 鈀，醋酸鈀、二（二亞芐基丙酮）鈀、[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、二（三苯 基膦）二氯化鈀或二（氰基苯）二氯化鈀； (VII1-2)在0~50°C和有機(jī)溶劑中，中間體II1-1與酸反應(yīng)1~24小時(shí)，得到中間體 III-2 ； 其中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、甲基 叔丁醚、甲醇或乙醇；酸選自鹽酸、氯化氫甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或?qū)妆交?酸； (VIII-3)在堿存在下，中間體III-2在溶劑中于-20°C~KKTC或回流溫度下，與 2-氯-N-甲基乙酰胺發(fā)生取代反應(yīng)1~48小時(shí)，生成化合物62 ; 其中，堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，所述無(wú)機(jī)堿包括：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，有機(jī)堿包括：1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯-7、三乙胺、 二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉； 溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水； (九） 流程IX :化合物63-71的制備(?χ-l)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?0~150°C下，惰性氣體和堿下，以鈀催化劑催化化合 物I-3a和叔丁基鹵代五元雜芳基哌嗪-1-羧酸酯，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)1~48小時(shí)，得到中間體 IV-la-IV-li ； 其中，溶劑選自水、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、 乙腈、水甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃或乙二醇二甲醚； 堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸三鉀、碳酸銫、氟化銫、氫氧化鈉或氫 氧化鉀； 鈀催化劑選自四（三苯基膦）鈀，醋酸鈀、二（二亞芐基丙酮）鈀、[1，1'-雙（二苯 基膦）二茂鐵]二氯化鈀、二（三苯基膦）二氯化鈀或二（氰基苯）二氯化鈀； (IX-2)在0~50°C、有機(jī)溶劑中，中間體IV-la-IV-li與酸反應(yīng)l-24h，得到中間體 IV-2a-IV-2i ； 其中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔 丁醚、甲醇或乙醇； 酸選用鹽酸、氯化氫甲醇溶液、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或?qū)妆交撬幔? (IX-3)在堿的存在下，中間體IV-2a-IV-2i在溶劑中于-20°C~100°C或回流溫度下， 與2-氯-N-甲基乙酰胺發(fā)生取代反應(yīng)1~48小時(shí)，分別生成化合物63-71 ; 其中，堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿中的一種或多種，所述無(wú)機(jī)堿包括：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，有機(jī)堿包括：1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯-7、三乙胺、 二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉； 溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水； (十）流程X :化合物72-76的制備在溶劑中，化合物13與甲磺酸、化合物14與富馬酸、化合物21與鹽酸、化合物29與甲 磺酸、化合物55與對(duì)甲苯磺酸分別在-20°C~100°C條件下反應(yīng)1~48小時(shí)，直接析出固 體或靜置析出固體或濃縮重結(jié)晶，得到化合物72~76 ; 其中，溶劑選自丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、二 甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或水。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：所述（1-1)中，化合物1-1與胺的摩爾比為 1 :0.8~1 :1.2 ;反應(yīng)條件為以異丙醇為極性溶劑，在中性或堿性條件下，于70~90°C反應(yīng) 1~5小時(shí)； (1-2)中，中間體I-2a-I-2u與雙聯(lián)硼酸頻哪醇酯的摩爾比為1 :1~1 :2 ;鈀催化劑 用量為中間體I-2a-I-2u摩爾量的1%~10%，堿用量為1~5當(dāng)量；反應(yīng)的條件為：以 [1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀作為催化劑，以乙酸鉀作為堿，以二甲亞砜作為極 性非質(zhì)子性溶劑，在l〇〇°C條件下反應(yīng)3~24小時(shí)； (1-3)中，中間體I-3a-I-3u與叔丁基4-(5-溴噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸酯的摩爾 比為1 :1~2 :1 ;鈀催化劑用量為中間體I-3a-I-3u摩爾量的1%~10%;堿用量為1~5 當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以體積比為1:1~10:1的1，4-二氧六環(huán)與水的混合液作為溶劑，碳酸 鉀為堿，四（三苯基膦）鈀為催化劑，在80°C反應(yīng)3~24小時(shí)； 流程II中，中間體I-4a-I-4u與酸的摩爾比為1 :1~1 :20 ;反應(yīng)條件為：以甲醇為溶 劑，加入1~8M氯化氫甲醇溶液，在20°C反應(yīng)1~5小時(shí)； 流程III中，含有上述化合物2-28中的R基團(tuán)的鹵代物或磺酸酯分別為溴乙醇、碘甲 烷、碘乙烷、2-溴丙烷、2, 2-二甲基溴丙烷、環(huán)丙基溴、2-氟環(huán)戊基甲磺酸酯、2-氟乙基對(duì)甲 苯磺酸酯、2, 2-二氟乙基對(duì)甲苯磺酸酯、2, 2, 2-三氟碘乙烷、2-甲氧基乙基對(duì)甲苯磺酸酯、 2_漠丙臆、漠乙臆、1_漠 _2_甲諷基乙燒、1_漠_2_甲亞諷基乙燒、2_漠乙基-1-甲硫謎、 2-溴-N-甲基乙胺氫溴酸鹽、2-溴-N，N-二甲基乙胺氫溴酸鹽、2-氯乙酰胺、N-甲基-2-氯 乙酰胺、2-氯-N，N-二甲基乙基胺、2-氯-1-嗎啉乙酮、N-乙?；?2-氯乙酰胺、N-乙酰 基-2-氯-N-甲基乙酰胺、1-(2-氯乙基）-哌啶-2-酮、N-(2-氯2-乙基）甲磺酰胺或 氯-N-甲基乙磺酰胺； 流程III中，化合物1 :含有化合物2-28中的R基團(tuán)的鹵代物或磺酸酯的摩爾比為1 : 1~1 :3,堿用量為3~8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以乙腈為溶劑，碳酸鉀為堿，在80°C條件下反 應(yīng)3~24小時(shí)； 流程IV中，中間體II-la-11-lt與2-氯-N-甲基乙酰胺的摩爾比優(yōu)選為1 :1~1 :4， 堿用量?jī)?yōu)選為4~8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以乙腈為溶劑，碳酸鉀為堿，在80°C條件下反應(yīng)3~ 24小時(shí)； 流程V中，中間體Π -la-II-lt與2-氟乙基-4-甲基對(duì)甲苯磺酸酯的摩爾比為1 :1~ 1 :4,堿用量為4~8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以乙腈為溶劑，碳酸鉀為堿，在80°C條件下反應(yīng) 3~24小時(shí)； 流程VI中，含有以上R基團(tuán)的鹵代物或磺酸酯為N-甲基-2-氯乙酰胺、2-氟乙基對(duì)甲 苯磺酸酯、2-溴丙腈、溴乙腈、2-氯乙酰胺、N-甲基-3-氯丙酰胺或烯丙基溴； 流程VI中，中間體ΙΙ-le與含有以上R基團(tuán)的鹵代物或磺酸酯的摩爾比為1 :1~1 : 4, 堿用量為3~8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以乙腈為溶劑，碳酸鉀為堿，在80°C條件下反應(yīng)3~ 24小時(shí)； 流程VII中，中間體ΙΙ-ln與含有R基團(tuán)的酰氯的摩爾比為1 :1~1 :4,堿用量為4~ 8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以二氯甲烷為溶劑，三乙胺為堿，在0°C條件下反應(yīng)1~5小時(shí)； 流程VIII的（VII1-1)中，化合物I-3a與叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基）高哌嗪-1-羧 酸酯的摩爾比為1 :1~1 :2,鈀催化劑用量為化合物I_3a摩爾量的1 %~10% ;堿用量為 1~5當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以體積比1:1~10:1的1，4-二氧六環(huán)與水的混合液作為溶劑， 碳酸鉀為堿，四（三苯基膦）鈀為催化劑，在80°C反應(yīng)3~24小時(shí)； 流程VIII的（VIII-2)中，中間體III-1與酸的摩爾比為1 :1~1 :20 ;反應(yīng)條件為：以 甲醇為溶劑，加入1~8M氯化氫甲醇溶液，在20°C反應(yīng)1~5小時(shí)； 流程VIII的（VIII-3)中，中間體III-2與2-氯-N-甲基乙酰胺的摩爾比為1 :1~1 : 5, 堿用量為3~8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以乙腈為溶劑，碳酸鉀為堿，在80°C條件下反應(yīng)3~ 24小時(shí)； 流程IX的（IX-1)中，化合物I-3a與叔丁基鹵代五元雜芳基哌嗪-1-羧酸酯的摩爾比 為1 :1~1 :2,鈀催化劑用量為I-3a摩爾量的1 %~10%，堿用量為1~5當(dāng)量；反應(yīng)條 件為：以體積比1:1~10:1的1，4-二氧六環(huán)與水的混合液作為溶劑，碳酸鉀為堿，四（三 苯基膦）鈀為催化劑，在80°C反應(yīng)3~24小時(shí)； 流程IX的（IX-2)中，中間體IV-la-IV-li與酸的摩爾比為1 :1~1 :20;反應(yīng)件為：用 甲醇為溶劑，加入1~8M氯化氫甲醇溶液，在20°C反應(yīng)1-5小時(shí)； 流程IX的（IX-3)中，中間體IV-2a-IV-2i與2-氯-N-甲基乙酰胺的摩爾比為1 :1~ 1 :5,堿用量為3~8當(dāng)量；反應(yīng)條件為：以乙腈為溶劑，碳酸鉀為堿，在80°C條件下反應(yīng) 3~24小時(shí)； 流程X中，化合物13與甲磺酸、化合物14與富馬酸、化合物21與鹽酸、化合物29與甲 磺酸、化合物55與對(duì)甲苯磺酸的摩爾比均為1 :1~1 :10 ;反應(yīng)條件為：體積比為5:1~1:5 的二氯甲烷與甲醇的混合液作為溶劑，在室溫條件下反應(yīng)3~24小時(shí)。6. -種如權(quán)利要求1~3中的任一項(xiàng)所述的喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，其 特征在于：所述喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑在制備治療酪氨酸激酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng) 用。7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑在制備治 療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。8. -種藥物組合物，其特征在于：含有治療有效量的如權(quán)利要求1~3中的任一項(xiàng)所 述的喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用，該喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑是通式(I)所示的化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽；其制備方法可按照常規(guī)的化合物制備方法進(jìn)行。該喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑對(duì)酪氨酸激酶有更強(qiáng)的抑制活性、具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、對(duì)心血管系統(tǒng)具有很好的安全性并能顯著的抑制腫瘤的生長(zhǎng)，可應(yīng)用于在制備治療酪氨酸激酶相關(guān)疾病的藥物中。
【IPC分類(lèi)】C07D413/14, C07D401/14, A61P35/00, A61K31/517, C07D417/04, C07D417/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105461708
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410416034
【發(fā)明人】趙傳生, 王天才, 孫俊, 樊后興
【申請(qǐng)人】上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年8月22日