一種依匹哌唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依匹哌唑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依匹哌唑(Brexpiprazole)，化學(xué)名為7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基） 丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004] 臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為精神分裂、重度抑郁癥、注意缺陷運(yùn)動(dòng)障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 躁動(dòng)性癡呆。
[0005] 精神分裂癥(英語:Schizophrenia，臺(tái)灣于2014年改譯為思覺失調(diào)癥)是一種嚴(yán)重 精神疾病，癥狀為思考方式及情緒出現(xiàn)崩潰。常見病癥包括幻覺、妄想及胡言亂語，嚴(yán)重者 會(huì)有自毀及傷人的傾向，并出現(xiàn)社會(huì)或職業(yè)功能退化?；颊咄ǔＳ谇鄩涯觑@現(xiàn)初期病癥，其 中約1.5 %的患者終身為此病所苦。
[0006] 抑郁癥由患者個(gè)體內(nèi)遺傳系統(tǒng)(基因）存在異常引起的，以持久自發(fā)性情緒低落為 主的一系列抑郁癥狀。表現(xiàn)為社交能力障礙、不合群、離群、情緒低落、軀體不適、食欲不振 等特點(diǎn)。嚴(yán)重可伴有自殺?；颊叩闹橇σ庾R(shí)清楚而正常。重型抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)悲觀厭世、 絕望、幻覺妄想、功能減退、并伴有嚴(yán)重的自殺企圖，甚至自殺行為。
[0007] 發(fā)病機(jī)制
[0008] 精神分裂：1、遺傳因素群體遺傳學(xué)研究結(jié)果證明，精神分裂癥屬于多基因遺傳的 復(fù)雜性疾病，其遺傳度為60%~80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質(zhì)因素； 2、神經(jīng)生化病理的研究（1)多巴胺功能亢進(jìn)假說(2)谷氨酸生化假說(3)多巴胺系統(tǒng)和谷 氨酸系統(tǒng)功能不平衡假說;3、環(huán)境中的生物學(xué)和社會(huì)心理因素;4、神經(jīng)發(fā)育研究多年來對(duì) 精神分裂癥有著這樣的假設(shè)，即該病是由于成年早期發(fā)生了腦部的病理學(xué)改變。
[0009] 抑郁癥：1、患者個(gè)體內(nèi)的遺傳系統(tǒng)(基因）存在異常;2、據(jù)資料和相關(guān)課題發(fā)現(xiàn)，患 者個(gè)體內(nèi)染色體上的遺傳基因片段存在異常、是抑郁癥患者主要發(fā)病因素之一。本病有一 定遺傳傾向，一般都有精神病家族史。
[0010] 治病機(jī)理
[0011] 精神分裂癥:典型抗精神病藥物主要作用于中樞多巴胺D2受體的藥物，具有受體 阻斷作用。其他藥理作用包括對(duì)α?和α2腎上腺素受體、毒蕈堿Ml受體、組胺H1受體等的阻斷 作用。藥物對(duì)幻覺、妄想、思維障礙、行為紊亂、興奮、激越、緊張癥候群等癥狀治療有效。代 表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。
[0012] 非典型抗精神病藥這些藥物具有多巴胺D2/5-羥色胺(5-HT2)受體阻斷作用，且對(duì) 中腦邊緣系統(tǒng)腦區(qū)具有選擇性作用。治療中除對(duì)患者精神病的陽性癥狀與第一代藥物等效 外，并對(duì)陰性癥狀、沖動(dòng)興奮、情感癥狀和認(rèn)知功能損害等多維癥狀也有療效。代表藥物有 氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平等。
[0013] 目前認(rèn)為，幾乎所有的抗精神病藥物都能阻斷腦內(nèi)多巴胺受體(尤其是多巴胺D2 受體)而具有抗精神病作用。
[0014] 幾個(gè)主要受體的阻斷作用特點(diǎn)分述如下：
[0015] (1)多巴胺受體阻斷：主要阻斷D2;
[0016] (2)5-輕色胺受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A;
[0017] (3)腎上腺素能受體阻斷作用：主要是al受體；
[0018] (4)膽堿能受體阻斷作用：主要阻斷Ml受體；
[0019] (5)組胺受體阻斷作用：主要是阻斷H1受體。
[0020] 抗精神病藥物的藥理作用廣泛，除了上述阻斷作用以外，還具有加強(qiáng)其他中樞抑 制劑的效應(yīng)、鎮(zhèn)吐、降低體溫、誘發(fā)癲癇以及對(duì)心臟和血液系統(tǒng)的影響等作用。
[0021] 抑郁癥:藥物治療是中度以上抑郁發(fā)作的主要治療措施。目前臨床上一線的抗抑 郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(代表藥物:氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙 明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭）、5_羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(代表藥物文拉法 辛和度洛西?。?、去甲腎上腺素和特異性5羥色胺能抗抑郁藥(代表藥物米氮平)等。傳統(tǒng)的 三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑由于不良反應(yīng)較大，應(yīng)用明顯減少。
[0022] 目前依匹哌唑的合成方法很多，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的方法總結(jié)如下：
[0023] (l)PCT專利W02013015456、W02006/112464A1中制備依匹哌唑的方法如下：
[0024] 化合物1與化合物2在堿性條件下制得化合物3,化合物4與化合物5在鈀催化的條 件下得到化合物6,后化合物3與化合物6在堿性條件下制得化合物A(依匹哌唑），該路線起 始物料化合物4價(jià)格較貴，不利于放大生產(chǎn)用，在制備化合物6時(shí)，由于用到鈀催化的反應(yīng)， 該反應(yīng)條件較為苛刻(要無氧反應(yīng)），副反應(yīng)較多（主要是交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物，如下式所示，雜 質(zhì)1和雜質(zhì)2,其次還有用到的膦試劑的配體所產(chǎn)生的一些雜質(zhì)），導(dǎo)致收率不高，后處理較 繁瑣，其次改步反應(yīng)用到鈀催化的方法，成本較高。
[0025]
[0027] (2)專利CN103717587中將該路線進(jìn)行了修改，將制備化合物6的反應(yīng)物由化合物5 哌嗪改為單保護(hù)的哌嗪(R為保護(hù)基團(tuán)，如Boc等），這樣在反應(yīng)中副反應(yīng)相應(yīng)的減少了，但是 該路線才成本仍然較高，不利于工業(yè)化制備依匹哌唑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 本發(fā)明主要提供了一種依匹哌唑的制備方法，整個(gè)合成步驟操作簡單，易于純化， 收率較高。其技術(shù)方案如下:一種依匹哌唑的制備方法，依匹哌唑的結(jié)構(gòu)式如下式(A)所示， 其合成路線包括以下步驟：
[0030] (1)將式(B)所示化合物與式(C)所示化合物化合得式(D)所示化合物；
[0032 ] (2)式(D)所示化合物與式(E)所示化合物化合得式(F)所示化合物；
[0034] (3)式(F)所示化合物脫羧基得式(G)所示化合物；
[0036] (4)式(H)所示化合物與式(I)所示化合物化合得到式(J)所示化合物；
[0038] (5)式(J)所示化合物與式(G)所示化合物化合得式(A)所示化合物；
[0040]優(yōu)選的，所得式(A)所示化合物為結(jié)晶性依匹哌唑，式(E)所示化合物中R選自H、甲 基、乙基、丙基和異丙基中的任一種，式(I)所示化合物中X:為溴原子或碘原子。
[0041 ]優(yōu)選的，步驟（1)中的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無 機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和氫氧化鋰中的一種或多種，所述有機(jī)堿選 自三乙胺、DBU( 1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯）、DBN(二環(huán)[5 · 4 · 0]-1，8-二氮-7-壬烯）、DMAP (4-二甲氨基吡啶）、吡啶、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺和DIPEA(N，N-二異丙基乙胺）中的一 種或多種。
[0042] 優(yōu)選的，步驟（1)中反應(yīng)溶劑選自二甲基亞砜、氮甲基吡咯烷酮和N，N二甲基甲酰 胺中的一種或多種。
[0043]優(yōu)選的，步驟(2)中的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無 機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或多 種，所述有機(jī)堿選自三乙胺、三乙胺，DBU(1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯），DMAP(4-二甲氨基 吡啶），吡啶，N-甲基嗎啉，四甲基乙二胺和DIPEA中的一種或多種。
[0044]優(yōu)選的，步驟(2)中反應(yīng)溫度為105-110°C，式(E)所示化合物為巰基乙酸，巰基乙 酸的物質(zhì)的量為式(D)所示化合物的物質(zhì)的量的1.0-1.2倍;反應(yīng)溶劑的體積量為式(D)所 示化合物重量的4-5倍;反應(yīng)溶劑選自二甲基亞砜、氮甲基吡咯烷酮、N，N二甲基甲酰胺和N， N二甲基乙酰胺中的一種或多種。
[0045] 優(yōu)選的，步驟(3)中反應(yīng)溶劑選自二甲基亞砜、氮甲基吡咯烷酮和N，N二甲基甲酰 胺中的一種或多種;式(F)所示化合物在銅鹽類脫羧基試劑存在條件下脫羧基，所述托羧 基試劑選自銅、氧化銅、氧化亞銅、碘化銅和溴化銅中的一種或多種。
[0046] 優(yōu)選的，步驟(3)中反應(yīng)溫度為135_145°C，銅鹽類脫羧基試劑的物質(zhì)的量為式(F) 所示化合物的物質(zhì)的量的〇. 20-0.30倍;反應(yīng)溶劑的體積量為式(F)所示化合物重量的3-5 倍;反應(yīng)溶劑選自二甲基亞砜、氮甲基吡咯烷