專利名稱：一種他唑巴坦的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種他唑巴坦的合成方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
他唑巴坦化學名稱為:[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基_7_氧代_3_ (1H-1，2，3_三氮唑-I-基甲基)-4-硫代-I-氮雜雙環(huán)[3，2，O]庚烷-2-羧酸4，4- 二氧化物。分子量322·27分子式=C10H12N4O5S結(jié)構(gòu)式為
Ox O N=N
COOH他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類b_內(nèi)酰胺酶抑制劑，是目前臨床應用效果最好的β_內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高，活性低，毒性低，抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復方藥物他唑巴坦/哌拉西林(I 8)首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。他唑巴坦的合成根據(jù)所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)為起始原料。以舒巴坦為原料的合成路線，先后經(jīng)過疊氮化、保護、環(huán)合和脫保護合成他唑巴坦，而舒巴坦是以6-ΑΡΑ為原料，經(jīng)重氮化、氧化、氫解、脫溴等幾步反應制得的，但從舒巴坦直接進行甲基的疊氮化反應，收率較底，工業(yè)化難度較大。以青霉素G鉀鹽為原料的合成路線，但該路線除前四步反應外，其余步驟與以6-ΑΡΑ為原料的合成路線完全吻合，雖然青霉素G鉀鹽比6-ΑΡΑ原料要便宜，但前四步的合成與6-ΑΡΑ路線相比，收率低，工業(yè)化難度大。以6-ΑΡΑ為原料，先后經(jīng)過溴代、氧化、酯化、還原、熱裂解、氯甲基化、疊氮化、雙氧化、環(huán)合加成、脫保護等步驟制得他唑巴坦，雖然路線較長，但每個步驟都相當簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，目前大部分生產(chǎn)廠家仍采用此路線，如路線I所示。權(quán)利要求
1.一種他唑巴坦的合成方法，包括以下步驟(1)以6，6_ 二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯為原料，經(jīng)熱裂解、氯甲基化反應得到中間體2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；(2)以2β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯為原料，制備得到2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-I，I- 二氧化物；(3) 2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-I，I-二氧化物再經(jīng)乙炔環(huán)合、間甲酚作用下脫保護基制得他唑巴坦；其特征是，所述步驟(2)為將2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有機溶劑中，加入氧化劑將其氧化成2β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-I β -氧化物，然后再與疊氮化鈉反應生成2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-I β -氧化物，再在高錳酸鉀與醋酸作用下氧化生成2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，I- 二氧化物。
2.如權(quán)利要求I所述的一種他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述將2β-氯甲基青 霉烷酸二苯甲酯溶于有機溶劑中，加入氧化劑將其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-I β-氧化物的過程中，所涉及的氧化劑的加入量為1.0-2. Omol/mol ;所涉及的氧化劑是高硼酸鈉、雙氧水、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸中的任意一種；所涉及的反應溫度為0-250C ;所涉及的有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一種或任意兩種溶劑的混合物；所涉及的有機溶劑的加入量為4-20mL/g ;所述氧化劑和有機溶劑的加入量均以2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯計。
3.如權(quán)利要求2所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所涉及的氧化劑的加入量為I.2-1. 5mol ;所涉及的有機溶劑的加入量為為8-15mL/g。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述與疊氮化鈉反應生成2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-I β -氧化物的過程中，所述疊氮化鈉的加入量為O. 8-2. Omol/mol ;所涉及的反應溫度_5 30°C ;所涉及的反應溶劑是四氫呋喃、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所涉及的反應溶劑的加入量為3-25mL/g ;所述疊氮化鈉和反應溶劑的加入量均以2β-氯甲基青霉燒酸二苯甲酯計。
5.如權(quán)利要求4所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述疊氮化鈉的加入量為I.2-1. 6mol/mol ;所涉及的反應溶劑的加入量為10_15mL/g。
6.如權(quán)利要求5所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述在高錳酸鉀與醋酸作用下氧化生成2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，I- 二氧化物的過程中，所述高錳酸鉀的加入量為O. 8-2. Omol/mol ;所述醋酸的加入量為2_10mL/g ;所涉及到的反應溶劑為水,力口入量為5-15mL/g ;反應溫度為-10 25V ;所述高錳酸鉀、醋酸和反應溶劑的加入量均以2β_氯甲基青霉烷酸二苯甲酯計。
7.如權(quán)利要求6所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述高錳酸鉀的加入量為I.2-1. 6mol/mol ;所述醋酸的加入量為3_5mL/g ;所涉及到的反應溶劑水加入量為8_12mL/g°
全文摘要
本發(fā)明公開了一種他唑巴坦的合成方法，屬于醫(yī)藥技術領域。它包括以下步驟以6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯為原料，經(jīng)熱裂解、氯甲基化反應得到2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；再加入氧化劑將其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，然后再與疊氮化鈉反應生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，再在高錳酸鉀與醋酸作用下氧化生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物；然后再經(jīng)乙炔環(huán)合、間甲酚作用下脫保護基制得他唑巴坦。它與以往的6-APA路線相比，增加了硫原子單氧化的步驟，從而阻斷了硫原子上孤對電子的親和作用而發(fā)生擴環(huán)的可能，可有效控制疊氮反應過程中五元環(huán)轉(zhuǎn)化成六元環(huán)的副產(chǎn)物。
文檔編號C07D499/87GK102643292SQ201210131170
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月2日
發(fā)明者吳柯, 孫政軍, 張小勇, 李保勇, 楊慶坤, 樊長瑩 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司