一種哌嗪基胺代氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及技術(shù)領域，具體地說，是一種贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物及其制 備方法和在抗真菌領域的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近幾十年來，隨著植入性治療方法、廣譜抗生素 W及免疫抑制劑的廣泛應用，伴隨 惡性腫瘤放療、AIDS及器官移植人群的增長，導致全球范圍內(nèi)的真菌特別是深部真菌感染 呈逐年上升的趨勢，深部真菌感染現(xiàn)已成為腫瘤和艾滋病等重大疾病死亡的主要原因。雖 然研發(fā)抗真菌藥物具有很長的歷史并取得了很大的成就，但是目前來說臨床應用的抗真菌 藥物種類依然較少，其缺陷是不良反應大，而且多數(shù)抗真菌藥物僅具抑菌作用，臨床治療的 需要得不到滿足。因此，迫切需要開發(fā)新一代高效、廣譜、低毒的抗真菌藥物?，F(xiàn)有抗真菌藥 物主要為作用于角整締環(huán)氧化酶的締丙胺類、作用于羊毛醬Ha-去甲基化酶的氮挫類和作 用于細胞壁和-1，3-0葡聚糖合成酶的脂膚類等，其中氮挫類抗真菌藥物是目前臨床應用最 廣泛，研究最熱口的一類藥物。
[0003] 中國專利201410185143.4，公開了一種含贓嗦基的1，2，3-=挫類抗真菌化合物及 其制備方法和應用，該類化合物也同樣具有贓嗦基的=氮挫結(jié)構(gòu)。本領域技術(shù)人員知曉，= 挫類化合物3位C原子右側(cè)連接基團對整個分子的理化性質(zhì)，分子的藥代動力學性質(zhì)均有較 大影響，不同結(jié)構(gòu)的連接基團可能具有不同甚至相反的藥理活性。而關(guān)于本發(fā)明的I-QH-1，2,4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-[N-贓嗦基-N'-(取代芐基二硫代甲醋基）]-2-醇 類化合物及其抗真菌活性，目前還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合 物。
[0005] 本發(fā)明的再一的目的是，提供如上所述贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物的制備方 法。
[0006] 本發(fā)明的另一的目的是，提供如上所述贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物的用途。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[000引一種贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0009]
[0010] 其中R選自：
[0011] i.面素;所述面素選自F、Cl、Br，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位;其中取代基F和化為單 取代，取代基Cl可為單取代或多取代；
[0012] ii.烷基;所述烷基為1-4個碳原子的烷基，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，為單取代； [OOK] iii.硝基，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，為單取代；
[0014] iv.氯基，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，為單取代。
[0015] 優(yōu)選地，所述取代基R選自：
[0016] 面素;所述面素選自F、C1或化，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位;其中取代基F和化為單 取代，取代基Cl可為單取代或多取代。
[0017] 優(yōu)選地，所述取代基R選自：
[0018] 烷基;所述烷基為1-4個碳原子的烷基，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，為單取代。
[0019] 優(yōu)選地，所述取代基R選自：
[0020] 硝基，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，為單取代。
[0021] 優(yōu)選地，所述取代基R選自：
[0022] 氯基，可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，為單取代。
[0023] 優(yōu)選地，所述取代基R選自：
[0024]
[0025]
[0026] 為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0027] 如上所述贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0028] a)化合物1與氯乙酷氯反應生成化合物2;
[0029] b)化合物2與=氮挫反應生成化合物3;
[0030] C)化合物3與艦化=甲基氧硫反應生成化合物4;
[0031 ] d)化合物4與叔下氧幾基贓嗦反應生成化合物5;
[0032] e)化合物5與=氣乙酸在二氯甲燒中反應生成化合物6;
[0033] f)取代漠節(jié)和CS2冰浴反應，在加入化合物6反應，得到目標化合物7 ;化合物結(jié)構(gòu) 及反應路線如下：
[0034]
O
[0035] 優(yōu)選地，所述制備方法的具體步驟如下：
[0036] a)化合物1與氯乙酷氯在無水=氯化侶存在的條件下發(fā)生付克反應生成化合物2;
[0037] b)化合物2與S氮挫，氯化S乙基芐基錠(TEBA)和碳酸鐘在C也Cb中〇-5°C反應5小 時，接著在室溫反應12小時，生化合物3;
[0038] C)化合物3與艦化=甲基氧硫、=甲基十六烷基漠化錠，在甲苯和氨氧化鋼中反應 生成化合物4;
[0039] d)化合物4與叔下氧幾基贓嗦在乙醇中加熱反應生成化合物5;
[0040] e)化合物5與=氣乙酸在二氯甲燒中室溫反應生成化合物6;
[0041] f)取代漠節(jié)和雌2冰浴反應10分鐘，在加入化合物6室溫反應，得到目標化合物7。
[0042] 更優(yōu)地，所述步驟f)制備方法如下：
[0043] 在20ml茄型瓶加入取代漠節(jié)0.4mmol與二硫化碳60.9mg(0. Smmol)，冰浴攬拌10分 鐘，然后加入l-(lH-l，2,4-ミ挫-1-基）-2-(2,4二氣苯基）-3-贓嗦基-2-醇64.7mg (0.2mmol)，攬拌，恢復至室溫后繼續(xù)反應，9小時后反應結(jié)束，柱層析純化得目標化合物。
[0044] 為實現(xiàn)上述第=個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0045] 如上任一所述贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物在制備抗真菌藥物中的應用。
[0046] 優(yōu)選地，所述真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱 球菌、犬小抱子菌、紅色毛癖菌或煙曲霉菌。
[0047] 本發(fā)明還提供一種抗真菌藥物組合物，包含治療有效量的一種或多種如上任一所 述化合物，并含有常規(guī)藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
[004引本發(fā)明還提供如上所述贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物在藥學上可接受的鹽。所 述藥學上可接受的鹽是有機酸鹽或無機酸鹽;其中無機酸包括:鹽酸、硫酸、憐酸、二憐酸、 氨漠酸或硝酸;有機酸包括:乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、班巧酸、乳酸、對甲苯橫酸、水楊 酸或草酸。鹽類的制備方法可用本領域常規(guī)手段制備，如用含有酪徑基的化合物與等摩爾 量的堿如NaOH反應制備鋼鹽;用含有酪徑基的化合物與憐酸反應制備憐酸鹽等。
[0049] 本發(fā)明還提供如上所述贓嗦基胺代氮挫類抗真菌化合物的消旋體、R型或S型異構(gòu) 體。
[0050] 本發(fā)明優(yōu)點在于：
[0051] 本發(fā)明的化合物通過藥理實驗證明對深部真菌具有良好的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨 床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒性、抗真菌譜寬等優(yōu)點，可用于制備新的抗真菌 藥物。
【具體實施方式】
[0052] 下面結(jié)合【具體實施方式】，進一步闡述本發(fā)明。應理解，運些實施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明公開的內(nèi)容之后，本領域技術(shù) 人員可W對本發(fā)明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。
[0053] 實施例1本發(fā)明化合物的制備
[0054] 本發(fā)明化合物的制備反應路線如下：
[0055] 第一步，合成中間體4:
[0化6]
[0057]上述制備方法中設及的具體化合物的制備如下：
[0化引（1)制備2-氯-2'，4'-二氣苯乙酬（中間體2)
[0059] 間二氣苯與氯乙酷氯在無水S氯化侶存在的條件下發(fā)生付克反應生成2-氯-2'， 4'二氣苯乙酬(2)。
[0060] (2)制備2-(lH-l，2,4-S挫-1-基)-2'，4'-二氣苯乙酬（中間體3)
[OOW] 2-氯-2'，4'-二氣苯乙酬與立氮挫，氯化立乙基芐基錠(TEBA)和碳酸鐘在C也Ch中 〇-5°C反應5小時，接著在室溫反應12小時，生成2-(lH-l，2,4-S挫-1-基)-2'，4'-二氣苯乙 酬(3)。
[0062] (3)制備1-[2-(2,4-二氣苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2,4-S挫甲橫酸鹽（中間體 4)
[0063] 2-(lH-l，2,4-S挫-1-基)-2'，4'-二氣苯乙酬與艦化S甲基氧硫，S甲基十六燒 基漠化錠，在甲苯和氨氧化鋼中反應生成1-[2-(2,4-二氣苯基)-2,3-環(huán)氧丙基] 4-S挫甲橫酸鹽(4)。
[0064] (4)制備挫-1-基）-2-(2,4二氣苯基）-3-(N-叔下氧幾基-贓嗦 基)-2-醇（中間體5)
[0065] 1-[2-(2,4-二氣苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2,4-S挫甲橫酸鹽與叔下氧幾基贓 嗦在乙醇中加熱反應生成中間體5。
[0066] (5)制備 1-( IH-I，2,4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-贓嗦基-2-醇（中間體6) 中間體5和^氣乙酸在二氯甲燒中室溫反應，生成1-(1護1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯 基)-3-贓嗦基-2-醇(6)。
[0067] (6)制備目標化合物
[0068] 取代漠節(jié)和CS2冰浴反應10分鐘，再加入中間體6室溫反應，生成目標化合物。
[0069] 具體目標化合物1-19制備方法如下：
[0070] 1、制備目標化合物1:1-QH-I，2，4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-陽-贓嗦基-N'-(芐基二硫代甲醋基）]-2-醇:漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制備。
[0071] 2、制備目標化合物2:1-QH-I，2,4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-陽-贓嗦基-N ' -(3-氣芐基二硫代甲醋基）]-2-醇：
[0072] a)參照上述方法制備中間體1-6;
[0073] b)20ml茄型瓶加入3-氣漠節(jié)75.61mg(0.4mmol)與二硫化碳60.9mg(0. Smmol)，冰 浴攬拌10分鐘，然后加入1-( IH-I，2，4-S挫-1-基）-2-(2,4二氣苯基）-3-贓嗦基-2-醇 64.7111肖(0.2111111〇1)，攬拌，恢復至室溫后繼續(xù)反應，9小時后反應結(jié)束，柱層析純化得1-(1護 1，2,4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-[N-贓嗦基-N'-(3-氣芐基二硫代甲醋基）]-2-醇 33111邑，產(chǎn)率32.5%。
[0074] 3、制備目標化合物3:1-QH-I，2,4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-陽-贓嗦基-N'-(4-氣芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W4-氣漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制備。
[0075] 4、制備目標化合物4:1-QH-I，2,4-S挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-陽-贓嗦基