一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙辛吲哚鹽酸鹽藥物能夠阻滯單胺遞質(zhì)(主要為腎上腺素和5-HT)再攝取，使突觸 間隙單受含量升高而產(chǎn)生抗抑郁作用。阻斷多種遞質(zhì)受體，它與治療作用無關(guān)，卻是諸多不 良反應(yīng)的主要原因，如阻滯乙酰膽堿Μ受體，可能出現(xiàn)口干、視力模糊、竇性心動過速、便秘、 尿潴留、青光眼加劇、記憶功能障礙;阻滯腎上腺素 al受體，可能出現(xiàn)加強哌唑嗪的降壓作 用、體位性低血壓、頭昏、反射性心動過速;阻滯組胺H1受體，可出現(xiàn)加強中樞抑制劑作用、 鎮(zhèn)靜、嗜睡、增加體重、降低血壓;阻滯多巴胺D2受體，可出現(xiàn)錐體外系癥狀、內(nèi)分泌改變。丙 辛吲哚作為丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減 少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并（b)吲哚（2) 0 · 081mol，己烷210-260ml，亞硫酸鈉0 · 51-0 · 55mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶 液溫度至70-75 °C，滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11-0.13mo 1，滴加時間控制在2-3h，保持 回流狀態(tài)8-9h，冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6-9°C，分去水層，己烷 層用鹽溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4一5，分去水層，水 層中加入環(huán)己烷200ml，用亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10-11，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷 層提取3-5次，合并環(huán)己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將 其溶于300ml乙腈中，降低溶液溫度至3-5°C，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4一5，析出固體， 在三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛吲哚（1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為10-15%，步驟(i)所述的鹽溶液 為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟(i) 所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為90-95%，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為35-40%， 步驟(i)所述的硝酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五 氧化二磷中的任意一種，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為85-90%，步驟（i)所述的三氯乙 烯質(zhì)量分數(shù)為95-98 %。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種丙辛剛噪鹽酸鹽藥物中間體丙辛剛噪的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并（b)吲哚（2) 0.081111〇1，己烷2101111，亞硫酸鈉0.51111〇1，控制攪拌速度130印111，升高溶液溫度至70°(：，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.1 lmo 1，滴加時間控制在2h，保持回流狀態(tài)8h，冷卻后，倒入200ml質(zhì)量 分數(shù)為10%的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6°C，分去水層，己烷層用硫酸鉀溶液洗滌，加入 200ml氯化鉀溶液，加入質(zhì)量分數(shù)為20 %草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4，分去水層，水層中加入 質(zhì)量分數(shù)為90%環(huán)己烷200ml，用質(zhì)量分數(shù)為35%亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10,分出環(huán)己烷 層，水層用環(huán)己烷層提取3次，合并環(huán)己烷層，用質(zhì)量分數(shù)為15%硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化 鋁脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml質(zhì)量分數(shù)為85%乙腈中，降低溶液溫度至3 °C，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4-5，析出固體，在質(zhì)量分數(shù)為95%三氯乙烯中重結(jié)晶，得 丙辛吲哚12.29g，收率56%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并（b)吲哚（2) 0 · 081mol，己烷230ml，亞硫酸鈉0 · 53mol，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至72°C，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.12mo 1，滴加時間控制在2h，保持回流狀態(tài)8h，冷卻后，倒入200ml質(zhì)量 分數(shù)為125%的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至7°C，分去水層，己烷層用溴化鈉溶液洗滌，加 入200ml氯化鉀溶液，加入質(zhì)量分數(shù)為23 %草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4，分去水層，水層中加 入質(zhì)量分數(shù)為92%環(huán)己烷200ml，用質(zhì)量分數(shù)為37 %亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10，分出環(huán)己 烷層，水層用環(huán)己烷層提取4次，合并環(huán)己烷層，用質(zhì)量分數(shù)為17%硝酸鈉溶液洗滌，五氧化 二磷脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml質(zhì)量分數(shù)為87%乙腈中，降低溶液溫度至 4°C，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4,析出固體，在質(zhì)量分數(shù)為97%三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙 辛吲哚12.95g，收率59%。
[0015] 實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并（b)吲哚（2) 0.081111〇1，己烷2601111，亞硫酸鈉0.55111〇1，控制攪拌速度160印111，升高溶液溫度至75°(：，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.13mo 1，滴加時間控制在3h，保持回流狀態(tài)9h，冷卻后，倒入200ml質(zhì)量 分數(shù)為15%的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至9°C，分去水層，己烷層用硫酸鉀溶液洗滌，加入 200ml氯化鉀溶液，加入質(zhì)量分數(shù)為25 %草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為5，分去水層，水層中加入 質(zhì)量分數(shù)為95%環(huán)己烷200ml，用質(zhì)量分數(shù)為40%亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至11，分出環(huán)己烷 層，水層用環(huán)己烷層提取5次，合并環(huán)己烷層，用質(zhì)量分數(shù)為20%硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化 鋁脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml質(zhì)量分數(shù)為90%乙腈中，降低溶液溫度至5 Γ，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為5,析出固體，在質(zhì)量分數(shù)為98%三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛 吲哚13.83g,收率63 %。
【主權(quán)項】
1. 一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并(b)吲哚(2)0.OSlmol，己 烷210-260ml，亞硫酸鈉0.51 - 0.55mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至70- 75°C，滴加二甲氨基胺丙烷（3)0.11-0.13111 〇1，滴加時間控制在2-311，保持回流狀態(tài)8- 9h，冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6-9°C，分去水層，己烷層用鹽溶液 洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4一5，分去水層，水層中加入環(huán) 己烷200ml，用亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10-11，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷層提取3-5 次，合并環(huán)己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml 乙腈中，降低溶液溫度至3-5°C，加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為4一5，析出固體，在三氯乙烯 中重結(jié)晶，得丙辛吲哚（1);其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為10-15%，步驟 (i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟（i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為 20-25%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為90-95%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為35-40%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的硝酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為85-90%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的三氯乙烯質(zhì)量分數(shù)為95-98%。
【專利摘要】一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入環(huán)辛并(b)吲哚0.081mol,己烷210—260ml,亞硫酸鈉0.51—0.55mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至70--75℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11—0.13mol,滴加時間控制在2—3h,保持回流狀態(tài)8—9h,冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，分去水層，己烷層用鹽溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，分去水層，水層中加入環(huán)己烷200ml,用亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至10—11，分出環(huán)己烷層，水層用環(huán)己烷層提取3—5次，合并環(huán)己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，得油狀物，將其溶于300ml乙腈中，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，析出固體，在三氯乙烯中重結(jié)晶，得丙辛吲哚。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D209/94
【公開號】CN105566203
【申請?zhí)枴緾N201510995772
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月24日