一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 克霉唑?qū)龠量╊惪拐婢帲瑢Π啄钪榫鷦t可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過 程?？嗣惯蚓邚V譜抗真菌活性，對表皮癬菌、毛發(fā)癬菌、曲菌、著色真菌、隱球菌屬和念珠菌 屬均有較好抗菌作用，對申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌屬、組織漿胞菌屬等也 有一定抗菌活性?？嗣惯蚯?、某些暗色孢科、毛霉菌屬等作用差。該品通過干擾細(xì)胞色素 P-450的活性，從而抑制真菌麥角固醇等固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透 性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏;可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成;也可抑制氧化 酶和過氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。白色 念珠菌所致的皮膚念珠菌病，濃度高時(shí)也可具殺菌作用?？梢种普婢溄橇舸嫉裙檀嫉纳?物合成;損傷真菌細(xì)胞膜和改變其通透性，致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)漏失;也可抑制真菌的甘油三 酸和磷脂的生物合成;該品尚可抑制氧化和過氧化酶的活性，引起過氧化物在細(xì)胞內(nèi)過度 積聚，致真菌亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)變性和壞死。對白色念珠菌則可抑制其芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榫咔忠u性的菌 絲。鄰氯苯甲腈作為克霉唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少 副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇（2) 3. lmol，苯胺(3)3.6-3 · 9mol，硝基甲燒310ml，氯化亞銅1 · 56mol，混合均勾，控制攪拌速度 110-160rpm，升高溶液溫度至110-115°C，反應(yīng)3-5h，升高溶液溫度至130-135°C，反應(yīng) 2-3h，升高溶液溫度至190-195°C，反應(yīng)90-120min，降低溶液溫度至15-20°C，加入鹽溶 液700ml，亞硫酸氫鈉溶液130ml，減壓蒸餾，收集130-135°C的餾分，三乙胺洗滌，在甲苯中 重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的鹽溶液為硝 酸銨、碘化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟(i) 所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6-1.7kPa，步驟（i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步 驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006
[0007」 不及明1 兀點(diǎn)仕卞：赪少J
反奴的甲I日」*1、節(jié)，陣低J反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇(2)3. lmol，苯 胺(3)3.6111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%硝基甲烷3101111，氯化亞銅1.56111 〇1，混合均勻，控制攪拌速度 1 lOrpm，升高溶液溫度至110°C，反應(yīng)3h，升高溶液溫度至130°C，反應(yīng)2h，升高溶液溫度至 190°(：，反應(yīng)9011^11，降低溶液溫度至15°(：，加入硝酸銨溶液7001111，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%亞硫酸氫 鈉溶液130ml，1.6kPa減壓蒸餾，收集130-135°C的餾分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%三乙胺洗滌，在質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為90%甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈308.02g，收率72%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇（2)3. lmol，苯 胺(3)3.7111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%硝基甲烷31〇1111，氯化亞銅1.56111〇1，混合均勻，控制攪拌速度 130rpm，升高溶液溫度至112°C，反應(yīng)4h，升高溶液溫度至132°C，反應(yīng)2h，升高溶液溫度至 192°C，反應(yīng)llOmin，降低溶液溫度至17°C，加入碘化鉀溶液700ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42%亞硫酸 氫鈉溶液130ml，1.65kPa減壓蒸餾，收集130-135°C的餾分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%三乙胺洗滌， 在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈337.96g，收率79%。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇（2)3. lmol，苯 胺(3)3.9111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%硝基甲烷31〇1111，氯化亞銅1.56111 〇1，混合均勻，控制攪拌速度 160rpm，升高溶液溫度至115°C，反應(yīng)5h，升高溶液溫度至135°C，反應(yīng)3h，升高溶液溫度至 195°C，反應(yīng)120min，降低溶液溫度至20°C，加入硝酸銨溶液700ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%亞硫酸 氫鈉溶液130ml，1.7kPa減壓蒸餾，收集130-135°C的餾分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%三乙胺洗滌，在 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈350.80g，收率82%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在 安裝有攪拌器、溫度計(jì)、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇(2) 3. lmo 1，苯胺(3) 3.6- 3.9111〇1，硝基甲烷3101111，氯化亞銅1.56111〇1，混合均勻，控制攪拌速度110-160印111，升高溶 液溫度至11〇-115°(：，反應(yīng)3-511，升高溶液溫度至130-135°(：，反應(yīng)2-311，升高溶液溫度 至190-195°C，反應(yīng)90-120min，降低溶液溫度至15-20°C，加入鹽溶液700ml，亞硫酸氫鈉 溶液130ml，減壓蒸餾，收集130--135Γ的餾分，三乙胺洗滌，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯 苯甲腈（1);其中，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的鹽溶液為 硝酸銨、碘化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1 · 6-1 · 7kPa。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，其特征在于，步 驟（i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95 %。
【專利摘要】一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇3.1mol,苯胺3.6-3.9mol,硝基甲烷310ml,氯化亞銅1.56mol,混合均勻，控制攪拌速度110-160rpm,升高溶液溫度至110-115℃，反應(yīng)3-5h,升高溶液溫度至130-135℃，反應(yīng)2-3h,升高溶液溫度至190-195℃，反應(yīng)90-120min,降低溶液溫度至15-20℃，加入鹽溶液700ml,亞硫酸氫鈉溶液130ml,減壓蒸餾，收集130-135℃的餾分，三乙胺洗滌，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C253/00, C07C255/50
【公開號】CN105566156
【申請?zhí)枴緾N201511002595
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月25日