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一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法

文檔序號:9837170閱讀:475來源:國知局
一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡泊酸有抗心律失常、冠脈擴(kuò)張及心收縮力增強(qiáng)作用。用于急性心肌梗塞所致的 心律失常。對早搏、室性及室主性心動過速,心房顫動等有一定療效。作用較迅速。主要是通 過影響心肌細(xì)胞膜的Na+、Ca2+及Κ+轉(zhuǎn)運,影響心肌細(xì)胞動作電位各時期,抑制自律性和 (或)中止折返而糾正心律失常。阻斷心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的鈉通道,具有膜穩(wěn)定作用,降低 動作電位〇相除極上升速率和幅度,減慢傳導(dǎo)速度,延長APD和ERP。對靜息膜電位無影響。β 受體阻滯藥,抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加,表現(xiàn)為減慢4 相舒張期除極速率而降低自律性,降低動作電位〇相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。延長動作電位 時程藥,抑制多種鉀電流。ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸作為卡泊酸藥物中間體, 其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量,減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_ 乙酸的合成方法,包括如下步驟:(i)在反應(yīng)容器中加入ε_氨基乙酸(3)0.22-0.24mol,氯 化鈉溶液40-50ml,控制攪拌速度在110-160rpm,加入亞硫酸鈉溶液100-130ml,降低溶 液溫度至6-9°C,滴加3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(2)0.16mo 1,加完后反應(yīng)4一5h,分子篩脫 色,加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4一5,析出固體,過濾,鹽溶液洗滌,脫水劑脫水,在硝基甲 烷溶液中重結(jié)晶,得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸(1);其中,步驟 (i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%,步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 25-30 %,步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種,步驟(i)所述的脫水劑為 活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一種,步驟(i)所述的硝基甲烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85- 90% 〇
[0004] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示:
[0005]
(:)
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié),降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間,提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明:
[0008] 一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010]在反應(yīng)容器中加入ε_氨基乙酸(3)0.22mol,氯化鈉溶液40ml,控制攪拌速度在 1 lOrpm,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %亞硫酸鈉溶液100ml,降低溶液溫度至6°C,滴加3,4,5-三甲氧 基苯甲酰胺(2)0.16mol,加完后反應(yīng)4h,分子篩脫色,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%草酸溶液調(diào)節(jié)溶 液pH至4,析出固體,過濾,硝酸鈉溶液洗滌,活性氧化鋁脫水,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %硝基甲烷 溶液中重結(jié)晶,得白色粉末狀固體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸42.12g,收率 81%〇
[0011]實例2:
[0012]在反應(yīng)容器中加入ε-氨基乙酸(3)0.23mol,氯化鈉溶液45ml,控制攪拌速度在 150rpm,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57 %亞硫酸鈉溶液120ml,降低溶液溫度至7 °C,滴加3,4,5-三甲氧 基苯甲酰胺(2)0.16mol,加完后反應(yīng)4h,分子篩脫色,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28%草酸溶液調(diào)節(jié)溶 液pH至4,析出固體,過濾,硫酸鉀溶液洗滌,無水硫酸鎂脫水,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %硝基甲烷 溶液中重結(jié)晶,得白色粉末狀固體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸43.68g,收率 84% 〇
[0013]實例3:
[0014]在反應(yīng)容器中加入ε-氨基乙酸(3)0.24mol,氯化鈉溶液50ml,控制攪拌速度在 160rpm,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %亞硫酸鈉溶液130ml,降低溶液溫度至9 °C,滴加3,4,5-三甲氧 基苯甲酰胺(2)0.16mol,加完后反應(yīng)5h,分子篩脫色,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%草酸溶液調(diào)節(jié)溶 液pH至5,析出固體,過濾,硝酸鈉溶液洗滌,活性氧化鋁脫水,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %硝基甲烷 溶液中重結(jié)晶,得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸(l)47.32g,收率 91%〇
【主權(quán)項】
1. 一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法,其特征 在于,包括如下步驟:(i)在反應(yīng)容器中加入ε_氨基乙酸(3)0.22-0.24!11 〇1,氯化鈉溶液 40-50ml,控制攪拌速度在110-160rpm,加入亞硫酸鈉溶液100-130ml,降低溶液溫度至 6-9°C,滴加3,4,5_三甲氧基苯甲酰胺(2)0.16mol,加完后反應(yīng)4 一 5h,分子篩脫色,加入草 酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4一5,析出固體,過濾,鹽溶液洗滌,脫水劑脫水,在硝基甲烷溶液中重 結(jié)晶,得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸(1);其中,步驟(i)所述的 亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%,步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-30%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸 的合成方法,其特征在于,步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸 的合成方法,其特征在于,步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸 的合成方法,其特征在于,步驟(i)所述的硝基甲烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
【專利摘要】一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法,包括如下步驟:在反應(yīng)容器中加入ε-氨基乙酸(3)0.22—0.24mol,氯化鈉溶液40—50ml,控制攪拌速度在110—160rpm,加入亞硫酸鈉溶液100—130ml,降低溶液溫度至6--9℃,滴加3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(2)0.16mol,加完后反應(yīng)4—5h,分子篩脫色,加入草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4—5,析出固體,過濾,鹽溶液洗滌,脫水劑脫水,在硝基甲烷溶液中重結(jié)晶,得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸;其中,步驟所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55—60%,步驟所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25—30%。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C235/52, C07C231/08
【公開號】CN105601530
【申請?zhí)枴緾N201510991713
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月24日
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