泊沙康唑、組合物、中間體及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及泊沙康唑、組合物、中間體、其合成方法 及其在合成泊沙康唑中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑（CAS登記號為171228-49-2 ;CAS名稱：2, 5-脫水-1，3,4-三去 氧-2-C- (2,4-二氟苯基）-4- [ [4- [4- [1- (1S，2S) -1-乙基-2-羥基丙基]-1，5-二氫-5-氧 代-4H-1，2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2,4-三 唑-1-基）-D-蘇-戊糖醇），用于預(yù)防和治療侵襲性真菌感染、耐藥或其他藥物無效的侵襲 性真菌感染，結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 制備泊沙康唑的重要中間體之一為式IX化合物，
[0005]
[0006] 其中Q為取代的或未被取代的苯磺酰基、對甲苯磺酰基或?qū)β缺交酋；?。專?US5403937A中報道了該中間體的合成（一），
[0007]
[0008] 其特點(diǎn)是以R-4-芐基惡唑烷酮為手性輔基，將酸（1)與R-4-芐基惡唑烷酮反應(yīng) 得到的化合物（2)在三乙胺和四氯化鈦介導(dǎo)下與三聚甲醛的不對稱羥亞甲基化得化合物 (3)，隨后經(jīng)分子內(nèi)的碘醚化反應(yīng)立體選擇性地得到四氫呋喃中間體（4)(順/反式摩爾比 為85 : 15至95 : 5)，再經(jīng)硼氫化鋰還原脫除手性輔基得碘醇中間體（5)，該工藝各步中間 體均為油狀物，尤其是分子內(nèi)的碘醚環(huán)化一步需要使用過量的碘，不僅價格高，且毒性大。 另外硼氫化鋰脫除手性輔基，不僅試劑價格貴，且還原后得到的碘醇中間體（5)與手性輔 基需要柱層析分離，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] W02013042138報道了另外一條合成式X化合物的制備方法（二），
[0010]
[0011] 其特點(diǎn)是R-4-苯基惡唑烷酮為手性輔基，利用氫氧化鈉和過氧化氫水解脫除輔 基，該路線雖然避免柱層析分離得到碘酸中間體（formula-7)和手性輔基，但碘代環(huán)合制 備化合物formula-6 -步仍需使用過量的碘，與上述專利面臨同樣的問題。另外用氫氧化 鈉水解脫除輔基一步由于要使用過氧化氫，工業(yè)生產(chǎn)上存在一定的危險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了解決上述問題，發(fā)明人經(jīng)過深入細(xì)致的研究，發(fā)現(xiàn)了利用式II結(jié)構(gòu)的手性輔 基，使得關(guān)鍵中間體更易結(jié)晶，便于純化，并且在鹵代環(huán)合一步中避免使用過量的鹵素且使 輔基的水解脫除避免使用在工業(yè)上具有安全隱患的過氧化氫，使輔基及溶劑的回收更加安 全，因而降低生產(chǎn)成本，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案包括但不限于以下各項。
[0014] 技術(shù)方案1 :式II的化合物，
[0015]
[0016] 其中，
[0017] R選自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的芐基，優(yōu)選異丙 基；
[0018] 兩個Ar可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自取代的或未被取代的芳基，優(yōu)選取代的 或未被取代的苯基，如對甲氧苯基。
[0019] 技術(shù)方案2 :式III的化合物，
[0020]
[0021] 其中，
[0022] R和Ar如上定義。
[0023] 技術(shù)方案3 :式IV的化合物，
[0024]
[0025] 其中，
[0026] R和Ar如上定義，
[0027] 所述化合物優(yōu)選為固體形式。
[0028] 技術(shù)方案4 :式V的化合物，
[0029]
[0030] 其中，
[0031] R和Ar如上定義；并且
[0032] A 為 Br、Cl 或 I，優(yōu)選 Br，
[0033] 所述化合物優(yōu)選為固體形式。
[0034] 技術(shù)方案5 :式VI的化合物，
[0035]
[0036] 其中，
[0037] A選自C1或Br，優(yōu)選Br，
[0038] 所述化合物優(yōu)選為固體形式。
[0039] 技術(shù)方案6 :式VII的化合物，
[0040]
[0041] 其中，
[0042] A選自C1或Br，優(yōu)選Br，
[0043] 所述化合物優(yōu)選為固體形式。
[0044] 技術(shù)方案7 :-種組合物，所述組合物包含式IX的化合物
[0045]
[0046] 其中，
[0047] Q選自取代的或未被取代的苯磺?；?，優(yōu)選對甲苯磺?；?、對氯苯磺酰基；
[0048] 以及式X的化合物，
[0049]
[0050] 其中，相對于組合物的總質(zhì)量，所述式IX的化合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為95%至100%， 所述式X的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為〇%至5. 0%，
[0051 ] 所述組合物優(yōu)選為固體形式。
[0052] 技術(shù)方案14 :一種制備式III的化合物的方法，
[0053]
[0054] 所述方法包括：
[0055] 使式I的化合物與式II的化合物發(fā)生酰化反應(yīng)，
[0056]
[0057] 其中，
[0058] R和Ar如上定義。
[0059] 技術(shù)方案15 :技術(shù)方案14所述的方法，其中所述?；磻?yīng)采用選自以下各項中的 一種或多種?；噭翰蒗Ｂ?、特戊酰氯，二氯亞砜、P0C1 3、PC13、PC15，優(yōu)選草酰氯、二氯亞 砜或特戊酰氯。
[0060] 技術(shù)方案16 :技術(shù)方案14所述的方法，其中所述?；磻?yīng)在選自以下各項中的 一種或多種堿的存在下進(jìn)行：有機(jī)金屬試劑如丁基鋰、二異丙基胺鋰，或有機(jī)叔胺（如三乙 胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啡啉）與無水氯化鋰的混合物。
[0061] 技術(shù)方案17 :技術(shù)方案14所述的方法，其中所述?；磻?yīng)優(yōu)選在丁基鋰，或者特 戊酰氯和三乙胺與無水氯化鋰的混合物的存在下進(jìn)行。
[0062] 技術(shù)方案18 :技術(shù)方案14所述的方法，其中所述酰化反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑的存 在下進(jìn)行，如含氯溶劑、醚類溶劑，優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或其混合物。
[0063] 技術(shù)方案19 :一種制備式IV的化合物的方法，
[0064]
[0065] 所述方法包括：
[0066] 將式III的化合物用三聚甲醛進(jìn)行羥亞甲基化，
[0067]
[0068] 其中，
[0069] R選自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的芐基，優(yōu)選異丙 基；
[0070] Ar選自取代的或未被取代的苯基，如對甲氧苯基。
[0071] 技術(shù)方案20 :根據(jù)技術(shù)方案19所述的方法，其中所述羥亞甲基化在有機(jī)堿和四氯 化鈦作用下進(jìn)行。
[0072] 技術(shù)方案21 :根據(jù)技術(shù)方案20所述的方法，其中所述有機(jī)堿是選自以下各項中的 一種或多種：有機(jī)叔胺，如三乙胺、三叔丁基胺、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙基胺，優(yōu)選三乙 胺或二異丙基乙基胺。
[0073] 技術(shù)方案22 :根據(jù)技術(shù)方案19所述的方法，其中所述羥亞甲基化在由選自以下各 項組成的組中的一種或多種溶劑中進(jìn)行：非質(zhì)子溶劑如含氯溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑，優(yōu) 選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
[0074] 技術(shù)方案23 :-種制備式V的化合物的方法，
[0075]
[0076] 所述方法包括：
[0077] 使式IV的化合物與鹵化試劑反應(yīng)，
[0078]
[0079] 其中，
[0080] R和Ar如上定義；
[0081] A 為 Br、Cl 或 I。
[0082] 技術(shù)方案24 :技術(shù)方案23所述的方法，其中所述反應(yīng)在中性或堿性條件下進(jìn)行。
[0083] 技術(shù)方案25 :技術(shù)方案23所述的方法，其中所述鹵化試劑包括選自以下各項中的 一種或多種：鹵素、二鹵海因、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、N-碘代丁二酰亞胺（NIS)、N-氯代 丁二酰亞胺（NCS)，優(yōu)選碘、NIS溴、NBS或二溴海因。
[0084] 技術(shù)方案26 :技術(shù)方案23所述的方法，其中所述反應(yīng)在選自以下各項中的一種或 多種的堿的存在下進(jìn)行：堿金屬氫氧化物、金屬碳酸化合物、金屬碳酸氫化物，優(yōu)選碳酸氫 鈉。
[0085] 技術(shù)方案27 :技術(shù)方案23所述的方法，其中所述反應(yīng)在選自由以下各項組成的組 中的一種或多種溶劑中進(jìn)行：極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯及質(zhì)子溶劑如 水，醇類溶劑，優(yōu)選四氫呋喃與水的混合物。
[0086] 技術(shù)方案28 :-種制備式VI的化合物的方法，
[0087]
[0088] 所述方法包括：
[0089] 將式V的化合物水解，
[0090]
[0091] 其中，
[0092] R和Ar如上定義；
[0093] A 為 Br、Cl 或 I。
[0094] 技術(shù)方案29 :根據(jù)技術(shù)方案28所述的方法，其中所述水解在堿性條件下進(jìn)行。
[0095] 技術(shù)方案30 :根據(jù)技術(shù)方案28所述的方法，其中所述水解在選自以下各項中的一 種或多種堿的存在下進(jìn)行：堿金屬氫氧化物、金屬碳酸化合物，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0096] 技術(shù)方案31 :根據(jù)技術(shù)方案28所述的方法，其中所述水解在選自由以下各項組成 的組中的一種或多種溶劑中進(jìn)行：有機(jī)極性質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑與水的混合物，優(yōu)選四氫 呋喃與水。
[0097] 技術(shù)方案32 :-種制備式VII的化合物的方法，
[0098]
[0099] 所述方法包括：
[0100] 將式V的化合物還原，
[0101]
[0102] 其中，
[0103] R選自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的芐基，優(yōu)選異丙 基；
[0104] Ar選自取代的或未被取代的苯基，如對甲氧苯基；
[0105] A 為 Br、Cl 或 I。
[0106] 技術(shù)方案33 :技術(shù)方案32所述的方法，其中所述還原氫化使用選自以下各項中的 一種或多種的還原劑：氫化物還原劑，優(yōu)選硼氫化鋰。
[0107] 技術(shù)方案34 :技術(shù)方案32所述的方法，其中所述還原在由選自以下各項中的一種 或多種組成的溶劑中進(jìn)行：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙 酸乙酯。
[0108] 技術(shù)方案35 :-種制備式VII的化合物的方法，
[0109]
[0110] 所述方法包括：
[0111] 將式VI的化合物還原，
[0112]
[0113] 其中，
[0114] A 為 Br 或 C1。
[0115] 技術(shù)方案36 :技術(shù)方案35所述的方法，其中所述還原使用選自以下各項中的一種 或多種還原劑：二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈉/bf 3-乙醚、雙二氫鋁鈉、硼 氫化鈉/氯化鋁或硼烷/氯化鋁、硼氫化鈉/碘、紅鋁溶液。
[0116] 技術(shù)方案37 :技術(shù)方案35所述的方法，其中所述還原在選自由以下各項組成的 組中的一種或