一種制備lesinurad中間體4-環(huán)丙基-1-萘胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及藥物中間體制備工藝領(lǐng)域，更具體地涉及一 種可以用于制備痛風(fēng)治療藥物URAT1抑制劑lesinurad中間體4-環(huán)丙基-1-萘胺的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是一種以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽（MSU)沉積在關(guān)節(jié)等部位而引起痛疼為 主要特征的慢性代謝性疾病，主要原因?yàn)猷堰蚀x紊亂和/或尿酸排出障礙。目前全球痛 風(fēng)患者有數(shù)千萬。Lesinurad(RDEA 594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿 酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（urate transporter 1，URAT1)而排出血液中尿酸的口服藥物，最早由Valeant 的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來（如下式所示）?，F(xiàn)在lesinurad的所有權(quán)屬于Astra Zeneca。
[0003]
[0004] Lesinurad 的主要合成路線（W02014/008295 和 US2013345271)如下所示。其中， 上述兩個專利均公開了由4-環(huán)丙基-1-硝基萘1經(jīng)過催化氫化反應(yīng)來制備中間體4-環(huán)丙 基-1-萘胺2。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，化合物1經(jīng)過催化加氫制備2會伴隨有大量的副產(chǎn)物3 生成。副產(chǎn)物3和產(chǎn)物2極性和物化性質(zhì)相似，給2的提純帶來了很大的困難。另外，該工 藝由于是催化氫化，涉及到易燃易爆的氫氣和價格昂貴的金屬鈀的使用，因此安全性和經(jīng) 濟(jì)性均不理想。
[0005]
[0006] 經(jīng)過大量研究，我們成功解決了化合物1在使用催化氫化工藝還原的過程中產(chǎn)生 副產(chǎn)物3的問題，并解決了上述工藝的安全性和經(jīng)濟(jì)性的問題。本發(fā)明公開了這種由化合 物1制備化合物2的工藝，該工藝具有不產(chǎn)生副產(chǎn)物3的優(yōu)點(diǎn)，大大簡化了化合物2的純化， 并兼有安全性好和成本低的優(yōu)點(diǎn)。
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)（即，化合物1在催化氫化還原制備2的過 程中伴隨大量副產(chǎn)物3的問題，且安全性和經(jīng)濟(jì)性均不理想），而提供了一種回避使用氫氣 和貴金屬催化劑且不產(chǎn)生副產(chǎn)物3的制備工藝，該工藝具有產(chǎn)物純度高、安全性好和成本 低的特點(diǎn)。
[0009] 本發(fā)明所述由化合物1合成化合物2的合成工藝如下：
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[0011] 本發(fā)明將化合物1還原為2所使用的還原劑為金屬或者低價的鹽類，在合適的溶 劑和溫度下進(jìn)行。其中，所述金屬或者低價的鹽類選自金屬鋅、金屬鐵、氯化亞錫、硫化鈉 等，所述溶劑選自低級醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、水等，以及這些溶劑與水的混合物，所 述溫度為室溫到所用溶劑的回流溫度。需要指出的是，有些金屬鹽的實(shí)際穩(wěn)定存在形式是 水合物，如二水合氯化亞錫（SnCl 2 · 2H20)和九水合硫化鈉（Na2S · 9H20)。在使用金屬還原 劑時，往往需要加一種酸性的輔助試劑，如氯化銨。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0013] 實(shí)施例1
[0014] 21. 32g(0. lmol) 4-環(huán)丙基-1-硝基萘1溶于300mL無水乙醇中，室溫下攪拌，加入 7. 68g 10%的Pd/C，而后室溫下過夜催化氫化，TLC顯示反應(yīng)完成。
[0015] 反應(yīng)混合物抽濾除去催化劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過 柱層析純化，得到產(chǎn)物2,淺紅色油狀液體，13. 56g，收率74%ZH NMR(DMS0-d6,400MHz)，δ : 8. 24 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 8. 07 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7. 46-7. 50 (m, 1H), 7. 37-7. 41 (m, 1H), 6. 99 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 6. 59 (d, 1H, J = 8. 0Hz), 5. 52 (bs, 2H), 2. 10-2. 15 (m, 1H), 0. 89-0. 93 (m, 2H)，0· 53-0. 57 (m，2H)。
[0016] 經(jīng)過1H NMR分析，上述制備的化合物2中含有一定量的副產(chǎn)物3 (見表1的匯總）。
[0017] 實(shí)施例2
[0018] 21. 32g(0. lmol) 4-環(huán)丙基-1-硝基萘1溶于1000mL無水乙醇中，室溫下攪拌，加 入7. 68g 10%的Pd/C，而后室溫下過夜催化氫化，TLC顯示反應(yīng)完成。
[0019] 反應(yīng)混合物抽濾除去催化劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過 柱層析純化，得到產(chǎn)物2,淺紅色油狀液體，13. 38g，收率73%。
[0020] 經(jīng)過1H NMR分析，上述制備的化合物2中含有一定量的副產(chǎn)物3。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 21. 32g(0. lmol) 4-環(huán)丙基-1-硝基萘1溶于200mL無水乙醇中，室溫下攪拌，加入 1. 07g 10%的Pd/C，而后室溫下過夜催化氫化，TLC顯示反應(yīng)完成。
[0023] 反應(yīng)混合物抽濾除去催化劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過 柱層析純化，得到產(chǎn)物2,淺紅色油狀液體，13. 01g，收率71 %。
[0024] 經(jīng)過1H NMR分析，上述制備的化合物2中含有一定量的副產(chǎn)物3。
[0025] 實(shí)施例4
[0026] 21. 32g(0. lmol)4-環(huán)丙基-1-硝基萘 1、32· 69g(0. 5mol)鋅粉和 26. 75g(0. 5mol) NH4C1加入由150mL THF和60mL水配成的混合溶液中，而后在回流下攪拌，直到TLC顯示反 應(yīng)完成（通常需要10個小時左右）。
[0027] 反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，抽濾除去固體（硅藻土助濾），濾液傾倒到 500mL攪拌的冰水中，繼續(xù)攪拌5分鐘，用300mLX 3CH2C12萃取。合并萃取有機(jī)相，用500mL 5 %的鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析 純化，即為2的純品，紅色液體，15. 94g，收率87%。其1H NMR與實(shí)施例1 一致。
[0028] 實(shí)施例5
[0029] 21. 32g(0. lmol)4-環(huán)丙基-1-硝基萘 1、32· 69g(0. 5mol)鋅粉和 26. 75g(0. 5mol) NH4C1加入200mL無水乙醇中，而后在室溫下攪拌，直到TLC顯示反應(yīng)完成（通常需要5個 小時左右）。
[0030] 反應(yīng)完成后，反應(yīng)混