艾氟康唑中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾氟康唑中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾氟康唑（式I所示），化學(xué)名為(2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，是由日本科研制藥株式會社，授權(quán)加拿大瓦利安 特國際制藥公司的全權(quán)子公司陶氏制藥公司一起研發(fā)并推出的一種三唑類局部抗真菌藥 物。2014年6月，該藥被美國FDA批準(zhǔn)上市。2014年9月，艾氟康唑用于治療甲癬在日本推出。
[0004] 艾氟康唑的制備方法已有研究報道，PCT專利申請W02009426734、W02006059759和 TO2012029836報道了艾氟康唑及其類似物的合成方法。其方法是通過（2R，3R) -2- (2，4-二 氟苯基）-3-甲基-2-[(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙烷(式II所示）和4-亞甲基哌啶 (式III所示)進行開環(huán)、縮合反應(yīng)，制得艾氟康唑（I);其反應(yīng)式如下所示：
[0006] 該方法所需中間體（II)合成比較復(fù)雜，存在步驟長、原料及催化劑難得和收率不 尚等弊端，
[0007] 后續(xù)專利CN201410498374.0報道使用中間體（IV)與硝基乙烷經(jīng)加成得到消旋混 合物，然后經(jīng)手性拆分、還原、取代得到艾氟康唑（I);其反應(yīng)式如下所示：
[0008]
[0009] 該類方法使用拆分方式，后續(xù)再經(jīng)過多個化學(xué)反應(yīng)步驟，后處理較為復(fù)雜，整個路 線所得產(chǎn)物收率低，生產(chǎn)成本較高，操作不簡便，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明第一方面提供了一種具有原料易得、工藝簡潔、反應(yīng)條件溫和且適合工業(yè) 化的艾氟康唑（I)的新的制備方法。
[0012] 本發(fā)明第二方面提供制備艾氟康唑的中間體化合物(VI)及其制備方法。
[0013]發(fā)明詳述
[0014] 第一方面，本發(fā)明提供了一種艾氟康唑新的制備方法，其包括以下步驟：
[0015] a)丙氨酸與N，0-二甲基鹽酸羥胺反應(yīng)制得化合物(VII);
[0016] b)化合物(VII)通過二碳酸二叔丁酯上保護制得化合物(VIII);
[0017] c)化合物(VIII)與化合物(IVV)反應(yīng)制得化合物(V);
[0018] d)化合物(V)與三甲基碘化亞砜反應(yīng)制得化合物(VV);
[0019] e)化合物(VV)與1，2，4-三氮唑反應(yīng)制得化合物(VI);
[0020] f)然后化合物(VI)經(jīng)過脫保護反應(yīng)制得化合物(VVI);
[0021 ] g)化合物(VVI)與化合物(VVII)反應(yīng)制得化合物(I)。
[0022]本發(fā)明所述的艾氟康唑新的制備方法反應(yīng)式如下所示：
[0024]第二方面，本發(fā)明還提供了一種艾氟康唑中間體化合物(VI)及其制備方法，該化 合物(VI)可作為制備艾氟康唑的重要中間體。
[0025] 一種制備化合物(VI)的方法，包括化合物(VV)與1，2，4-三氮唑在堿存在下經(jīng)開環(huán) 反應(yīng)制得化合物(VI)，反應(yīng)式如下所示：
[0027]在一些實施方式中，所述開環(huán)反應(yīng)所用的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸 氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基乙基胺或三乙胺中的一種或多 種。
[0028] 在一些實施方式中，所述開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基 乙酰胺、乙腈、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或丙 酮中的一種或多種。
[0029]在一些實施方式中，所述開環(huán)反應(yīng)中，每一克化合物(VV)，反應(yīng)溶劑用量為5mL_ 20mL。在一些實施方式中，開環(huán)反應(yīng)中，每一克化合物(VV)，反應(yīng)溶劑用量為10mL-15mL。 [0030]在一些實施方式中，所述開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0031 ] 在一些實施方式中，所述開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60°C_150°C。在一些實施方式中， 所述開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80°C_100°C。
[0032]在一些實施方式中，開環(huán)反應(yīng)完畢后，可對反應(yīng)混合液進行處理，以獲得化合物 (VI)產(chǎn)物。開環(huán)反應(yīng)完畢后，可加入水及有機溶對將反應(yīng)液進行分離萃取操作。所述用于萃 取的有機溶劑可以為二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，或甲基叔丁基醚等。在一些實施 方式中，所述用于萃取的有機溶劑為二氯甲烷。
[0033] 更進一步地，本發(fā)明所述的制備化合物(VI)的方法，其中，所述的化合物(VV)是由 化合物(V)與三甲基碘化亞砜反應(yīng)制得。
[0034] 在一些實施方式中，所述化合物(VV)的制備方法，包括在反應(yīng)瓶中加入三甲基碘 化亞砜，四氫呋喃，逐滴加入六甲基二硅基氨基鉀，滴加完畢后，然后分批加入化合物(V)， 室溫攪拌過夜，待反應(yīng)完畢后，經(jīng)后處理即得化合物(VV)。
[0035] 更進一步地，本發(fā)明所述的制備化合物(VV)的方法，其中，所述的化合物(V)是由 化合物(VIII)與化合物(IVV)經(jīng)格式試劑反應(yīng)制得。
[0037] 在一些實施方式中，所述格式試劑可以為異丙基氯化鎂、甲基氯化鎂、乙基氯化 鎂、異丙基溴化鎂、甲基溴化鎂或芐基溴化鎂中的一種或多種。
[0038] 在一些實施方式中，所述格式試劑為異丙基氯化鎂。
[0039] 在一些實施方式中，所述化合物(V)的制備方法中所使用反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲 基四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲 苯中的一種或多種。
[0040] 在一些實施方式中，所述化合物(V)的制備方法中，化合物(VIII)與化合物（IVV) 反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以為-80°C~150°C。
[0041 ]在一些實施方式中，所述化合物(V)的制備方法中，化合物(VIII)與化合物（IVV) 反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~30°C。
[0042]本發(fā)明提供的制備化合物(VI)的方法，可簡便地獲得目標(biāo)產(chǎn)物，可以用于工業(yè)化 生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0043]為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進一步披露一些非 限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0044] 本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制 備而得。
[0045] 本發(fā)明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小時。室溫指溫度為15°C_40°C。
[0046] 實施例1制備化合物(VIII)
[0048] 在10