一種依澤替米貝及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種降膽固醇藥物依澤替米貝的制備方法，所述方法先生成三甲基硅基和芐基保護(hù)的中間體，然后經(jīng)過(guò)脫保護(hù)生成依澤替米貝。通過(guò)本發(fā)明的制備方法，解決了現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中中間體的保護(hù)基易于掉落的問(wèn)題，中間體的穩(wěn)定性顯著提高，從而大大地簡(jiǎn)化了工藝操作。同時(shí)，本發(fā)明的方法還可以大大提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度，并且本發(fā)明采用的保護(hù)基團(tuán)廉價(jià)而易得，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)顯著地節(jié)約生產(chǎn)成本，為依澤替米貝的放大生產(chǎn)提供了非常好的生產(chǎn)工藝。
【專利說(shuō)明】
一種依澤替米貝及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地涉及一種降膽固醇藥物依澤替米貝 (Ezetimibe)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依澤替米貝，英文名為Ezetimibe，又稱依折麥布、依替米貝，是由先靈複雅公司和 默克公司共同研制開(kāi)發(fā)的首個(gè)選擇性膽固醇吸收抑制劑，同時(shí)也是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批 準(zhǔn)上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。依澤替米貝的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式（I)所示。
[0003]
[0004] 在先靈葆雅公司和默克公司的制備方法專利US 6207822B1中，其合成路線如下：
[0005]
[0006] 其中有兩個(gè)中間體是：
[0007]
[0008] 工藝內(nèi)容是將004和001混合在一起之后，處以TMSC1及DIPEA，產(chǎn)生的中間體是 006和007,再用TiC14在低溫下反應(yīng)產(chǎn)生005 (0TMS)，但反應(yīng)處理之后，005中有大量的TMS 已掉下來(lái)了，因此需要再補(bǔ)加過(guò)量雙三甲基乙酰胺（Bistrimethylsilylacetamide，BSA) 去將掉下來(lái)的TMS再補(bǔ)上去才能獲得純的固態(tài)005,但是005儲(chǔ)存不易，在空氣下，TMS會(huì) 慢慢掉下來(lái)，所以在下一步關(guān)環(huán)時(shí)，又要補(bǔ)加BSA。如此反復(fù)，導(dǎo)致生產(chǎn)工序繁雜，這對(duì)于大 規(guī)模的藥物生產(chǎn)是十分不利的，無(wú)形中增加了操作的困難程度，也大大提高了生產(chǎn)成本。因 此，有必要用一個(gè)穩(wěn)定并容易脫掉又廉價(jià)的保護(hù)基對(duì)中間體進(jìn)行保護(hù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種依澤替米貝的制備方法，所述方 法包括如下反應(yīng)步驟：
[0010] (1)化合物SM1與化合物SM2反應(yīng)得到式III所示的化合物；
[0012] (2)式III所示化合物經(jīng)關(guān)環(huán)得到式Ml所示的化合物，然后脫去保護(hù)基R2得到M2 所示的化合物；
[0014] (3)將M2所示的化合物脫去札保護(hù)基得到依澤替米貝。
[0015]
[0016] 其中，Ri選自是芐基、取代芐基、芳基中的任一種；1?2是硅醚保護(hù)基或者是式（IV) 所示的醚類保護(hù)基。
[0017]
[0018] 進(jìn)一步地，私選自三甲基硅基（TMS)、叔丁基二甲基硅基（TBS)、三乙基硅基 (TES)、2-甲氧基丙烯基中的任一種。
[0019] 進(jìn)一步地，所述札是芐基，1?2是了13。
[0020] 更進(jìn)一步地，化合物SM2由式II和對(duì)氟苯胺反應(yīng)制備：
[0021]
[0022] 其中，&為芐基。
[0023] 進(jìn)一步地，式II所示的化合物由對(duì)羥基苯甲醛和氯芐反應(yīng)制得：
[0024]
[0025] 其中，&是芐基。
[0026] 在專利US7207822中，由化合物001與化合物004反應(yīng)生成化合物005的步驟的 收率是65%，而由化合物005生成化合物003的步驟（即關(guān)環(huán)反應(yīng)步驟）的收率是90%。 這兩個(gè)步驟中使用的反應(yīng)物DIPEA和BSA價(jià)格昂貴，并且由于TMS不穩(wěn)定，生產(chǎn)過(guò)程中需要 反復(fù)補(bǔ)加BSA。然而，本發(fā)明所述的依澤替米貝的制備方法的優(yōu)點(diǎn)是：由于依澤替米貝生產(chǎn) 過(guò)程中，中間體的酚羥基一直被芐基保護(hù)著，導(dǎo)致中間體的穩(wěn)定性得以提高。另外，由于制 備過(guò)程中無(wú)需再補(bǔ)加BSA對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，大大簡(jiǎn)化工藝操作；相對(duì)于硅基保護(hù)基，芐基引 入使得工藝更加可控。此外，對(duì)芐基保護(hù)基是一種很廉價(jià)的保護(hù)基，本發(fā)明的制備方法可以 顯著地降低成本，這對(duì)大批量的藥品生產(chǎn)是很重要的。生產(chǎn)中可以顯著地簡(jiǎn)化操作流程，具 有極高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0027] 圖1 (a)是4-芐氧基苯甲醛的液相譜圖。
[0028] 圖1 (b)是4-芐氧基苯甲醛的1HNMR譜圖。
[0029] 圖2 (a)是化合物SM2的液相譜圖。
[0030] 圖2 (b)是化合物SM2的1HNMR譜圖。
[0031] 圖3(a)是式（III)所示的化合物的液相譜圖。
[0032] 圖3 (b)是式（III)所示的化合物的1HNMR譜圖。
[0033] 圖4 (a)是化合物M2的液相譜圖。
[0034] 圖4 (b)是化合物M2的1HNMR譜圖。
[0035] 圖5(a)是由本發(fā)明的制備方法得到的依澤替米貝化學(xué)純度的液相譜圖。
[0036] 圖5(b)是由本發(fā)明的制備方法得到的依澤替米貝手性純度的液相譜圖。
[0037] 圖5(c)是由本發(fā)明的制備方法得到的依澤替米貝的1HNMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 實(shí)施例1 4-芐氧基苯甲醛的制備
[0039]
[0040] 5L四口瓶，接下攪拌，加入對(duì)羥基苯甲醛（100g，leq)，氯節(jié)（124. 4g，1. 2eq)，碳酸 鉀（135.818，1.269)，乂^二甲基甲酰胺（100〇1111，1(^)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束。過(guò) 濾，濃縮，加入乙酸乙酯l〇〇〇ml，水400ml，萃取分液，過(guò)濾濃縮干得到白色固體，收率97% 左右，純度>99%。
[0041] 實(shí)施例2化合物SM2的制備
[0042]
[0043] 取2L三口瓶，機(jī)械攪拌，加入原料（173. 7g，leq)，對(duì)氟苯胺（100g，l. leq)，異丙醇 (1730ml，10V)，攪拌加熱至40°C，逐漸析出大量淡黃色晶狀固體，40°C攪拌2h，監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束。停止加熱自然攪拌降溫至室溫，抽濾，用冷的異丙醇漂洗濾餅，烘干后得到淡黃色晶體 SM2,質(zhì)量為238g，收率95 %，純度99 %。
[0044] 實(shí)施例3式（III)所示化合物（三甲基硅基保護(hù)基和芐基保護(hù)基）的制備
[0045]
[0046] 2L 三口瓶，機(jī)械攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入 SM2 (64. lg，1. 5eq)，SMI (50g，1. Oeq)，二 氯甲烷（500ml，10V)，置于低溫槽中攪拌降溫至-5°C，開(kāi)始滴加DIPEA (45. 3g，2. 5eq)，溶液 逐漸澄清。緩慢滴加TMSC1 (22. 8g，1. 5eq)，內(nèi)溫維持在_5°C到5°C之間，攪拌反應(yīng)2_3h， 監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，持續(xù)降溫至_30°C到_40°C，滴加TiCl 4(29. 2g，1. leq)，滴加完畢后，維持當(dāng) 前溫度反應(yīng)lh，液相監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束。當(dāng)前溫度下滴加二氯甲烷（350ml/350ml)，放熱控溫 在-30°C以下，攪拌2h，再加入NaHS0 3(250ml)溶液，攪拌反應(yīng)2h，分液，水相用二氯甲烷 250ml萃取一次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮干。
[0047] 向上述濃縮物中加入二氯甲烷150ml，加入BSA(36. 94g，1. 3eq)加熱50°C回流lh， TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束。濃縮干反應(yīng)液，加入無(wú)水乙醇300ml，室溫?cái)囅磍h，抽濾，烘干得到類白 色固體式（III) 93g，收率93%，純度99%。
[0048] 實(shí)施例4化合物M2的制備
[0050] 500ml 三口瓶，將 SM(20. 0g，leq)，TBAF. 3H20(0. lg，1 % )，BSA(6. 8g，1. 2eq)與 MTBE (200ml，10V)，加熱至25°C，監(jiān)控原料反應(yīng)完全。
[0051] 后處理：加入醋酸（0. 65eq)攪拌，減壓脫溶至干得到Ml，向Ml的殘余物中加入異 丙醇（5V)與2N硫酸（0. 5V)室溫酸化，監(jiān)控至原料反應(yīng)完，水洗，干燥，脫溶得到油狀物，油 狀物用正己烷360ml (18V)攪拌過(guò)夜有固體析出，抽濾得到M2固體16g，收率96%。
[0052] 實(shí)施例5依澤替米貝的制備
[0054] 250ml 三口瓶中，加入 12.9g 的 M2,甲醇 129ml(10V)，Pd/C0.06g(5% )，室溫下用 氣球裝氫氣氫化至原料消失，減壓脫溶，加入異丙醇進(jìn)行逼晶得到固體P (依澤替米貝）的 7. 7g.收率90 %，化學(xué)純度99 %，手性純度99 %。
[0055] 實(shí)施例6式（III'）所示化合物（2-甲氧基丙烯基保護(hù)基和芐基保護(hù)基）的制備
[0056] 第一步：對(duì)接反應(yīng)
[0057]
[0058] 取1L三口瓶，配機(jī)械攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入SM2(45. 8g，1.5eq)，SM1(35. 7g， 1. Oeq)，二氯甲烷（357ml，10V)，置于低溫槽中攪拌降溫至_5°C，開(kāi)始滴加DIPEA(32. 5g， 2. 5eq)，溶液逐漸澄清。攪拌反應(yīng)2h，監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，持續(xù)降溫至_30°C，滴加TiCl4 (20. 9g， 1. leq)，滴加完畢后，維持當(dāng)前溫度反應(yīng)2h，液相監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束。當(dāng)前溫度下滴加二氯甲烷 (200ml)，放熱控溫在-30°C以下，攪拌2h，再加入NaHS0 3 (150ml)溶液，攪拌反應(yīng)2h，分液， 水相用二氯甲烷150ml萃取一次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮干。
[0059] 向上述濃縮物中加入二氯甲烷100ml，加入BSA(26. 4g，1. 3eq)加熱50°C回流lh， TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束。濃縮干反應(yīng)液，加入無(wú)水乙醇200ml，室溫?cái)囅磍h，抽濾，烘干得到類白 色固體式（III，）62. 3g，收率94%，純度99%。
[0060] 第二步：羥基保護(hù)
[0062] 三口瓶中，加入化合物（III'）（2.0g，leq)，2-甲氧基丙烯（0.8g，3.5eq)，對(duì)甲苯 磺酸吡啶嗡鹽（〇. 18,5%)，0011(201111，10￥)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于內(nèi)溫20~25°(：下反應(yīng)，反應(yīng)液 變澄清，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完。加入碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)層用碳酸鈉干燥，脫溶至干， 得到2. 0g油狀物，收率90%。后續(xù)的制備依澤替米貝的步驟與實(shí)施例4和實(shí)施例5相同。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依澤替米貝的制備方法，所述方法包括如下反應(yīng)步驟： (1) 化合物SMl與化合物SM2反應(yīng)得到式III所示的化合物；(2) 式III所示化合物經(jīng)關(guān)環(huán)得到式Ml所示的化合物，然后脫去保護(hù)基Rz得到M2所 示的化合物；(3) 將M2所示的化合物脫去Ri保護(hù)基得到依澤替米貝?！? 其中，Ri選自是芐基、取代芐基、芳基中的任一種；Rz是娃酸保護(hù)基或者是式IV所示的 酸類保護(hù)基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，共符化化了，K2処曰二甲基娃基、叔下基二甲基娃基、 =乙基娃基、2-甲氧基丙締基中的任一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，R 1是芐基，R 2是S甲基娃基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物SM2由式II所示化合物和對(duì)氣苯 胺反應(yīng)制得：其中，Ri為芐基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，式II所示化合物由對(duì)徑基苯甲醒和氯節(jié) 反應(yīng)制得：其中，Ri是芐基。6. -種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法制得的化合物中間體，其特征在于，所述化合物 如式M3所示：7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物在制備依澤替米貝中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D263/26GK105985275SQ201510083806
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月15日
【發(fā)明人】李文森
【申請(qǐng)人】和鼎（南京）醫(yī)藥技術(shù)有限公司