一種門冬氨酸鳥氨酸晶型iv及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種門冬氨酸鳥氨酸新晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射圖譜中，衍射角度2θ為：13.780±0.2、15.459±0.2、16.640±0.2、19.538±0.2、20.740±0.2度處有特征峰。此外，本發(fā)明還公開了該新晶型的制備方法和藥物組合物。本發(fā)明所描述的門冬氨酸鳥氨酸新晶型IV具有理化性質(zhì)優(yōu)異、穩(wěn)定性好、更適于工業(yè)化規(guī)模制備等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
一種門冬氨酸鳥氨酸晶型IV及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及門冬氨酸鳥氨酸晶型IV及其制備 方法，含有它的藥物組合物及其在制備治療肝性腦病、慢性乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 門冬氨酸鳥氨酸最先于20世紀(jì)70年代在德國用于臨床，1991年收載德國藥典， 并被美國FDA批準(zhǔn)用于治療肝性腦病。門冬氨酸鳥氨酸有兩種劑型，即門冬氨酸鳥氨酸顆 粒劑（Ornithine Aspartate Granules)和門冬氨酸鳥氨酸注射劑（Ornithine Aspartate for Injection)。本品化學(xué)名稱為（S)-2, 5-二氨基戊酸（s)-2-氨基丁二酸鹽，即L-天 門冬氨酸和L-鳥氨酸的鹽。分子式：C9H19N 306。分子量：265. 27。其結(jié)構(gòu)式如式I為： 式I。
[0003] 隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，逐步發(fā)現(xiàn)了門冬氨酸鳥氨酸在肝病相關(guān)治療中更廣泛 的應(yīng)用。臨床應(yīng)用于治療肝性腦病一一種終末期肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一；治療慢性乙型肝 炎；肝癌病人術(shù)中及術(shù)后的治療，對肝性腦病尤其有效。
[0004] 英國專利GB965637公開了將L-鳥氨酸鹽酸鹽溶解于水，通過"Amberlite"IR-120 陽離子交換樹脂(銨鹽型）吸附洗脫，再用氨水解離，蒸餾除去氨，得到游離鳥氨酸，與L-天 門冬氨酸在水溶液中，通過加入甲醇析晶；方法二是梯度結(jié)晶法，采用消旋的游離DL-鳥氨 酸與L-天門冬氨酸先在水中溶解，加入甲醇析出D-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽。過濾后的母 液繼續(xù)加入甲醇，則析出了 L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽（晶型I)。方法一采用了離子交換 樹脂，操作復(fù)雜；方法二梯度結(jié)晶法不容易控制，得到的產(chǎn)品品質(zhì)較差，且成鹽析分收率低。
[0005] Kim，Y等人采用溶析結(jié)晶方式，用無水甲醇作為溶析劑，獲得了門冬氨酸鳥氨酸 半水化物（晶型II)。采用常規(guī)加料方式時(shí)，當(dāng)結(jié)晶溫度低于50°C，將無水甲醇滴加到門冬 氨酸鳥氨酸料液中可以獲得純的門冬氨酸鳥氨酸半水化合物；采用反滴加方式，將門冬氨 酸鳥氨酸水溶液以流加速率4 ml/min加入到無水甲醇中，結(jié)晶溫度低于30°C可以析出門 冬氨酸鳥氨酸半水化合物。
[0006] 中國專利CN102516106公開了一種門冬氨酸鳥氨酸一水化合物（晶型III)的制 備方法：將門冬氨酸鳥氨酸固體加入到7-9倍(重量-體積比）異丙醇：二氧六環(huán)：水=6-4 : 3-1 :3-1的混合液中，并將溶液加熱至80°C -85°C。然后再向溶液加入質(zhì)量為門冬氨酸鳥 氨酸0. l%-0. 3%的醇酸銨，趁熱過濾，自然冷卻至室溫，再保溫5-7小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，干 燥后得到一水化合物晶體(晶型III)。
[0007] 對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔 點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。對于門冬氨酸鳥 氨酸而言，本領(lǐng)域存在著這樣的需求：適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的新多晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種門冬氨酸鳥氨酸晶型IV。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供門冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法。
[0010] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供門冬氨酸鳥氨酸晶型IV作為有效成分，以及含有一 種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，及其在制備治療肝性腦病、慢性乙型肝炎藥 物中的應(yīng)用。
[0011] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0012] 本發(fā)明的門冬氨酸鳥氨酸具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0013] 門冬氨酸鳥氨酸晶型IV具有以下特征： 用D/max-3A型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu/Ka^ (入al=l. 54056人）單色福射， 40 kV，40 mA激發(fā)，其圖譜具有下列衍射角（2 0)，晶面間距（d值）和強(qiáng)度（%)，2 0的誤差 為0. 2 (參見附圖1)
[0014] 門冬氨酸鳥氨酸晶型IV，用溴化鉀（KBr)壓片，測得的紅外光譜具有如下的特 征吸收峰：3423cm \3052cm \2123cm \ 1643cm \ 1451cm \ 1367cm \ 1326cm \ 1234cm \ 1154cm1、1496cm1 (參見附圖 2)。
[0015] 熱重分析（TG)顯示門冬氨酸鳥氨酸晶型IV中不含結(jié)晶水(參見附圖3)。
[0016] 差示掃描量熱法（DSC)顯示門冬氨酸鳥氨酸晶型IV其掃描圖在203°C處有一個(gè)吸 熱峰(參見附圖4)。
[0017] 門冬氨酸鳥氨酸晶型IV放置22天、27天X-粉末衍射XRPD圖顯示其穩(wěn)定性良好 (參見附圖5)。
[0018] 本發(fā)明中門冬氨酸鳥氨酸晶型IV是采用溶析結(jié)晶方式獲得的，包括如下步驟： (1)將門冬氨酸鳥氨酸溶入水中； (2 )將步驟（1)中的水溶液和溶析劑加熱； (3) 將步驟（2)中的水溶液加入到步驟（2)中的溶析劑中； (4) 攪拌下析出固體； (5) 過濾收集固體，并干燥。
[0019] 其中，溶析劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇。
[0020] 作為優(yōu)先的實(shí)施方式，步驟（1)中門冬氨酸鳥氨酸的濃度為0. 5 mol/L ;步驟（2) 中溶析劑為甲醇，加熱的溫度為40°C至65°C，水溶液與溶析劑的體積比為1:9。
[0021] 具體操作過程為： 首先，配制0. 5 mol/L的門冬氨酸鳥氨酸水溶液，同時(shí)分別將門冬氨酸鳥氨酸水溶液以 及溶析劑甲醇加熱至40°C至80°C，控制溶液和溶析劑的體積比為1 :9,然后用反滴加的方 式將門冬氨酸鳥氨酸水溶液加入到溶析劑中并適當(dāng)攪拌，待析出固體，過濾，干燥得到晶型 IV。
[0022] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié) 合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑、注射劑。
[0023] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的〇. 5%~90% (重量)，更優(yōu)選的范圍為0. 5%~70%。
[0024] 本發(fā)明還提供了門冬氨酸鳥氨酸晶型IV在制備治療肝性腦病、慢性乙型肝炎的 藥物中的應(yīng)用。
[0025] 本發(fā)明所述的門冬氨酸鳥氨酸IV晶型，穩(wěn)定性良好，制備方法操作簡便，收率高， 成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0026] 圖1為門冬氨酸鳥氨酸晶型IV的X-粉末衍射XRPD圖。
[0027] 圖2為門冬氨酸鳥氨酸晶型IV的紅外光譜IR圖。
[0028] 圖3為門冬氨酸鳥氨酸晶型IV的熱重分析TG圖。
[0029] 圖4為門冬氨酸鳥氨酸晶型IV的差示掃描量熱法DSC圖。
[0030] 圖5為門冬氨酸鳥氨酸晶型IV放置22天、27天X-粉末衍射XRPD圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步地說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它 以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0032] 門冬氨酸鳥氨酸晶型IV制備方法： 實(shí)施例1 首先，配制〇. 5 mol/L的門冬氨酸鳥氨酸水溶液，同時(shí)分別將門冬氨酸鳥氨酸水溶液以 及溶析劑甲醇加熱至60°C，控制溶液和溶析劑的體積比為1 :12,然后采用反滴加的方式將 門冬氨酸鳥氨酸水溶液加入到溶析劑中并適當(dāng)攪拌，待析出固體，過濾，干燥得到晶型IV。
[0033] 實(shí)施例2 首配制1. 0 mol/L的門冬氨酸鳥氨酸水溶液，同時(shí)分別將門冬氨酸鳥氨酸水溶液以及 溶析劑甲醇加熱至55°C，控制溶液和溶析劑的體積比為1 :9,然后采用反滴加的方式將門冬 氨酸鳥氨酸水溶液加入到溶析劑中并適當(dāng)攪拌，待析出固體，過濾，干燥得到晶型IV。
[0034] 實(shí)施例3 首先，配制1. 5 mol/L的門冬氨酸鳥氨酸水溶液，同時(shí)分別將門冬氨酸鳥氨酸水溶液以 及溶析劑甲醇加熱至65°C，控制溶液和溶析劑的體積比為1 :6,然后采用反滴加的方式將門 冬氨酸鳥氨酸水溶液加入到溶析劑中并適當(dāng)攪拌，待析出固體，過濾，干燥得到晶型IV。
[0035] 實(shí)施例4 門冬氨酸鳥氨酸晶型IV穩(wěn)定性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法：留樣觀察法 將制備出的門冬氨酸鳥氨酸新晶型IV存放在3-5°C的恒溫箱中，每隔一段時(shí)間，取樣 觀察其外觀及含量的變化。
[0036] 結(jié)論：門冬氨酸鳥氨酸新晶型IV放置22天，27天X-粉末衍射XRD圖（見附圖5) 顯示其穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種口冬氨酸鳥氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射圖譜中，衍射角 度 2 0 為：13. 780 + 0. 2、15. 459 + 0. 2、16. 640 + 0. 2、19. 538 + 0. 2、20. 740 + 0. 2 度處有特 征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍 射圖譜中，衍射角度2 0為：13. 780、15. 459、16. 640、19. 538、20. 740度處有特征峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍 射圖譜中，其特征峰如下：O4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末紅 外光譜顯示的特征吸收如下：3423cm 1、3052cm 1、2123cm 1、1643cm 1、1451cm 1、1367cm 1、 1326cm 1、1234cm 1、1154cm 1、1496cm 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV，其特征在于：其粉末X-射線衍射 圖譜如說明書附圖1所示。6. -種口冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法，其特征在于：采用溶析結(jié)晶方式獲得。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法，包括如下步驟： (1)將口冬氨酸鳥氨酸溶入水中； (2 )將步驟（1)中的水溶液和溶析劑加熱； (3)將步驟（2)中的水溶液加入到步驟（2)中的溶析劑中； (5)過濾收集步驟（3)中固體，并干燥。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法，其特征在于：步驟（1) 中所述的口冬氨酸鳥氨酸水溶液的濃度為0.1~1.5 mol/L。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中所述的溶析劑為甲醇、乙醇、丙酬、異丙醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中所述的加熱溫度為40°C~65乂。11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中所述的水溶液與溶析劑的體積比為1:6~1:12。12. -種藥物組合物，其特征在于：包含作為活性成分的權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求 所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV和藥學(xué)上可接受載體。13. 權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的口冬氨酸鳥氨酸晶型IV在制備治療肝性腦 病、慢性乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P1/16GK105985252SQ201510071457
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月11日
【發(fā)明人】朱亮, 李先朝, 沙作良, 張海紅, 劉勇, 潘新, 王朝東
【申請人】上海美悅生物科技發(fā)展有限公司, 武漢啟瑞藥業(yè)有限公司, 武漢中有藥業(yè)有限公司