專利名稱：依澤替米貝的制備方法及該方法中所用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及依澤替米貝的新制備方法，即，式I的l-(4-氟苯 基)-3 (R) - [3 (S) - (4-氟苯基)-3-羥丙基]-4 (S) - (4-羥苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮。此外，本發(fā)明還涉及該方法中所用的新的中間體。
背景技術(shù)：
在發(fā)達國家，相當大的一部分死亡是由心血管疾病引起的。這些 疾病大部分是由冠狀動脈的動脈粥樣硬化改變引發(fā)的。在疾病發(fā)展的 危險因素例如高血壓、糖尿病、吸煙等中，最重要的是血清中高濃度 的膽固醇。能降低血清膽固醇濃度的活性成分和制劑是治療和預(yù)防動 脈粥樣硬化中有用的藥劑。
<formula>complex formula see original document page 8</formula>I
依澤替米貝，即，式I的l-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯 基)-3-羥丙基]-4 (S) 一 (4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，是一些最近銷售的 治療和預(yù)防動脈粥樣硬化中所用的具有顯著減少血膽固醇作用的藥物 制劑中的活性成分，這在U. S.專利5， 767，115(ScheringCo. U.S.A.) 和歐洲專利720,599中都有公開。
這些說明書中公開了制備依澤替米貝和相關(guān)物質(zhì)的第一種合成方 法。根據(jù)他們的方法之一，在一步法中制得合適的反式氮雜環(huán)丁酮衍 生物，使用[4-(苯甲氧基)-苯亞甲基]-(4-氟苯基)-胺和甲基-4-(氯曱酰)-丁酸酯堿的反應(yīng)，并且在水解并與所給的3-[2-(4-苯甲基-氧-苯基)-l-(4-氟苯基)-4-氧-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-丙酰氯形成酰氯后， (4-氟苯基)-鋅-氯化物在四(三苯膦)把存在下?；Ｍㄟ^手性HPLC 分離獲得純的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)-丙 基]-4 (S) - (4-苯甲氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，通過隨后的對映選擇性 還原和催化氳化制'得終產(chǎn)物依澤替米貝。在該方法中，通過對映選擇 性方法沒有形成取代的氮雜環(huán)丁酮環(huán)，因此通過手性柱色i普法純化了 最后的一種中間體。以這種方法至少損失50%的后期中間體，顯著提 高了工藝成本。
為了避免使用昂貴的手性色譜法，U.S.專利5， 919， 672 (Schering Co.)介紹了微生物和酶分離方法。雖然微生物方法降低 了拆分外消旋物的成本，但是即使以這種方式，拆分的產(chǎn)率也沒能提 高超過50°/。。
在歐洲專利720,599 (Schering Co.)中公開了一些具有減少血 膽固醇活性的三取代氮雜環(huán)丁酮衍生物的制備方法。為了形成P -內(nèi)酰 胺環(huán)，描述了一步法和兩步法，同時通過若干方法進行芳基-羥基-烷 基側(cè)鏈的構(gòu)建。為了依澤替米貝的合成，揭示了一種對映選擇性方法。 首先，從5-氧-5-((S)-2-氧-4-苯基-噁唑烷-3-基)-戊烷酸甲酯和 [4- (苯甲氧基)-苯亞甲基]-(4-氟苯基)-胺在兩步合成中形成氮雜環(huán) 丁酮環(huán)。在(4-氟苯基)-鋅-氯化物四(三笨膦)4巴存在下借助所得的 3-[(2S， 3R)-2-(4-苯甲基-氧-苯基)-l-(4-氟苯基)"-氧-氮雜環(huán)丁 烷-3-基]-丙酰氯進行酰化。通過柱色譜純化所給出的l-(4-氟苯 基)-3 (R) - [3-氧-3- (4-氟苯基)丙基]-4 (S) 一 (4-苯甲氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮中間體，然后在氧代基團的對映選擇性還原反應(yīng)并除去保 護基團后，獲得活性成分。
在國際申請No.W0 97/45， 406和U.S.專利5, 739,321 (Schering Co)中公開了在策略上與之前的操作程序不同的方法。根據(jù)這些公開 內(nèi)容，通過進行以下的反應(yīng)對映選擇性地形成反式取代的氮雜環(huán)丁酮 中間體在堿的存在下4(S)-羥基-丁內(nèi)酯與受保護的亞胺反應(yīng)，然后在若干步合成中通過所述的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯 基)-丙基]-4(S)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮中間體構(gòu)建 3-(4-氟苯基)-3-羥丙基側(cè)鏈。通過催化氫化作用除去苯甲基保護基 團。
另一種反應(yīng)途徑公開于U. S.專利5，856，473 (Schering Co.)。 根據(jù)描述，通過用1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-苯甲基-氧-苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮烷化4-氟肉桂?；?溴化物，或通過從(S)-3-[5-(4-氟苯基)-戊-3-烯酰]-4-苯基-鳴唑烷-2-酮開始的對映選擇性合成，來制得在側(cè) 鏈中包括一個雙鍵的(3R，4S)-4-(4-苯甲氧基-苯基)-l-(4-氟苯 基)-3- [ (E) -3- (4-氟苯基)-烯丙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。通過氧化側(cè)鏈 獲得1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3-氧-3- (4-氟苯基)丙基]-4 (S) - (4-苯甲 氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮中間體，由此通過所述的對映選擇性還原作 用除去保護基團后獲得終產(chǎn)物依澤替米貝。
這些對映選擇性方法在后來使用的多步合成方法中是很普遍的， 通過相對昂貴的對映選擇性合成方法制備光學(xué)純的氮雜環(huán)丁酮衍生 物。關(guān)鍵中間體1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙 基]-4 (S) - (4-苯曱氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮只能通過顯著提高工業(yè) 方法成本的色譜法來純化。
在W0 2000/34,240 (Schering Co.)和WO 1995/08, 532專利申 請以及歐洲專利No. 0,720, 599 (Schering Co.)中，發(fā)現(xiàn)了一種改 良且更有效的對映選擇性的依澤替米貝合成途徑。根據(jù)該方法，首先 從合適的氧代化合物通過對映選擇性還原反應(yīng)制得98% de (非對映體 過量)純度的3-[(S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-戊酰]-噁唑烷-2-酮。在 一個容器中用三曱基氯硅烷在原位硅烷化3- [ (S) -5- (4-氟苯基)-5-羥基-戊酰]-喁唑烷-2-酮和N-(4-羥基-苯亞曱基)-4-氟苯胺。使用 本領(lǐng)域公知的方法在堿存在下用TiCl4試劑處理所得到的混合物制得 合適的P -氨基-酰胺產(chǎn)物。作者驚訝地發(fā)現(xiàn)了酚OH基團的三甲基硅烷 基保護基團的穩(wěn)定性。盡管所述甲硅烷基的穩(wěn)定性，但在后處理和進 一步硅烷化步驟后，中間體僅能以65%的產(chǎn)率分離。P-氨基-酰胺環(huán)化接著除去保護基團后獲得依澤替米貝。在該方法中，在合成開始時
進行相對昂貴的對映選擇方法形成3(S)-羥基，然后在進一步的反應(yīng) 步驟和純化操作后分離產(chǎn)物。
3 (S) -OH基團的立體選擇性形成是制備依澤替米貝的關(guān)鍵步驟之 一。每種所述的方法應(yīng)用了由CBS-氧氮雜硼烷(oxazaborolidine) 催化的對映選擇還原方法的一種形式，該方法由文獻(E. J. Corey等， J. Am. Chem. Soc. 1987，風(fēng)5551-5553 )中公知。所達到的de值(非 對映體過量)為88-98%，這是通常所預(yù)期的。
U. S.專利No. 5， 886， 171和5， 856， 473 ( Schering Co.)描述了 使用CBS-氧氮雜硼烷催化劑的對映選擇還原方法，其中受保護的 1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羥苯 基)-2-氮雜環(huán)丁酮轉(zhuǎn)化成受保護的1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3 (S)-羥基 -3- (4-氟苯基)丙基]-4 (S) - (4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮。
U. S.專利No. 6， 207， 822和U. S. 6， 627， 757 ( Schering Co.)描述 了應(yīng)用相似的還原劑和手性催化劑將3- [5- (4-氟苯基)-5-氧-戊 酰]-4 (S) -4-苯基-1 ， 3-噁唑烷-2-酮轉(zhuǎn)變成3- [5 (S) -5- (4-氟苯 基)-5-羥基-戊酰]-4 (S) -4-苯基-1， 3-噁唑烷-2-酮。
U. S.專利5， 618， 707和專利申請W0 1997/12， 053 ( Schering Co.) 中描述了另 一種對映選擇還原反應(yīng)可能性，其中通過立體選擇孩支生物 還原將早期的中間體3-[5-(4-氟苯基)-5-氧戊酰]-4(S)-4-苯基 -1， 3-喁唑烷-2-酮轉(zhuǎn)化成3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羥戊 酰]-4(S)-4-苯基-1， 3-喝唑烷-2-酮。所達到的de值〉95。/。(非對映體 過量)，與由CBS-氧氮雜硼烷催化所得值相似。
U. S.專利No. 6,133, 001中，描述了立體選擇微生物還原反應(yīng)，用 于將1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3-氧-3- (4-氟苯基)丙基])-4 (S) - (4-羥苯 基)-2-氮雜環(huán)丁酮轉(zhuǎn)化成1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3 (S) -羥基-3- (4-氟 苯基)丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝)。以少量 制得終產(chǎn)物，并且通過制備型薄層色讒法純化。 在國際申請W0 2005/066， 120 (Ranbaxy Ltd.)中，通過(-)-B-氯-
二異松茱基硼烷進行3-[5-(4-氟苯基)-5-氧-戊酰]-4(S)-4-苯基 -1，3-喁唑烷-2-酮和l-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟笨基)丙 基]-4 (S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的氧代基團的對映選擇還原反 應(yīng)，獲得與CBS-還原反應(yīng)相似的選擇性。然而，有趣的是，以這種方 式，在20g 1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的還原反應(yīng)中， 在柱色譜純化后只獲得了少到 3g的依澤替米貝終產(chǎn)物。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種新的、工業(yè)上容易實現(xiàn)的、只包括很少步驟并 建立在新的中間體上的經(jīng)濟方法，該方法根據(jù)以下反應(yīng)方案用于生產(chǎn) 1- (4-3 (R) - [3 (S) - (4-氟苯基)-3-羥丙基]-4 (S) 一 (4-羥苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮(依澤替米貝)
其中
參通式n， iv, vi， vni, ix， x和xi的物質(zhì)是新的 *式in是未分離的中間體
參R1， R2和R3由式Va-Vd的化合物來表示，
而R4是硅烷基，例如叔丁基-二甲基-硅烷基，叔丁基-二苯基-硅烷基基團。
考慮到已知依澤替米貝合成方法的缺點，我們努力完成了 一種工 業(yè)規(guī)模的安全生產(chǎn)方法，包括經(jīng)濟簡單的技術(shù)步驟，提供具有滿足藥 典要求的純度的活性成分。我們決定設(shè)計出 一種不包括繁復(fù)的工藝步 驟或需要極端環(huán)境的合成策略，并且中間體可以通過高效的簡單方法 制得，同時可以以高純度分離。為了保護官能團，我們努力使用在合 成過程中穩(wěn)定的，可以通過簡單而廉價的方式構(gòu)建并且可以選擇性除 去的保護基團。我們有意在合成結(jié)束時執(zhí)行更昂貴的工藝步驟，以收 回昂貴的輔助原料(例如，光學(xué)活性的那些)。
在我們的實驗過程中，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)在以下合成途徑中，通過 使用特定保護基團組合，在大多數(shù)情況中，獲得這類可以以簡單方式 且高效地容易純化(因為它們突出的結(jié)晶能力)的極好的中間體。非 結(jié)晶中間體可以不經(jīng)純化而用于后續(xù)步驟。發(fā)現(xiàn)了先前文獻中未/^開
的新反應(yīng)，其中作為Ti(IV)催化的Mannich型反應(yīng)的副產(chǎn)物形成的立 體異構(gòu)化合物可以轉(zhuǎn)變成所需的中間體。
本發(fā)明應(yīng)用新中間體的方法包括7個步驟，如下所列。
發(fā)明詳述
步謬/;
4- (4-氟-苯甲酰)-丁酸(II )通過未分離的中間體化合物(III) 轉(zhuǎn)化成4- [2- (4-氟-苯基)-[1,3] 二氧雜環(huán)戊烷-2-基]-丁酸(IV )
步霧么'
用4-[2-(4-氟-苯基)-[l， 3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基]-丁酸(IV)酰 化手性噍唑烷酮(V)以得到喝唑烷酮衍生物(VI)
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其中Rl， R2和R3在下列結(jié)構(gòu)(Va-Vd)中表示:
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又'
將以下?；镍Q唑烷酮(VI )與亞胺(VII )反應(yīng)，分離了式(VIII ) 的化合物，
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其中R4表示硅烷基，例如，叔丁基-二曱基-硅烷基(TBDMS)，叔丁 基-二苯基-硅烷基基團。
,嚴《'
通過式(VIII)化合物的環(huán)化獲得受保護的氮雜環(huán)丁酮(ix)。
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通過式(IX)的化合物的縮酮基團的水解獲得式(X)的化合物。
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舞義.
通過式X的化合物的對映選擇性還原作用，獲得式XI的化合物。<formula>complex formula see original document page 16</formula>
步嚴7,
除去式XI的化合物的硅烷基保護基團，獲得終產(chǎn)物依澤替米貝(I)。
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在以下部分中詳細描述所有的步驟
在惰性無水溶劑中，例如在二氯甲烷中，在強酸(例如，濃石克酸 或?qū)妆交撬?，?yōu)選為濃硫酸)和水結(jié)合輔助材料(例如，三曱基原 甲酸酯)存在下，將4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(II )在20-"。C溫度與 乙二醇發(fā)生一步反應(yīng)。加入堿，例如NaHC03，來終止反應(yīng)。將溶劑變 成醇性溶劑，優(yōu)選甲醇，并通過堿溶液(優(yōu)選使用氫氧化鉀溶液)來 水解所形成的酯中間體(III)。在反應(yīng)混合物濃縮，然后用弱酸(例 如，使用酒石酸、檸檬酸，優(yōu)選檸檬酸)酸化，接著用適當?shù)娜軇?例 如，乙酸乙酯)萃取后，分離所形成的4-[2-(4-氟-苯基)-[l， 3]二氧 雜環(huán)戊烷-2-基]-丁酸(IV)。通過從非極性溶劑例如從正己烷或正庚 烷結(jié)晶來純化產(chǎn)物。
頻么.
使用1-1. 7倍摩爾量，優(yōu)選1,05-1， 10當量的酰氯，例如新戊酰 氯，步驟1的產(chǎn)物在惰性無水溶劑(例如，四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃)中，在三乙胺存在下，在-20至-10。C的溫度轉(zhuǎn)化成混合 的酐。在適當?shù)幕罨瘎?例如氯化鋰(LiCl)或4-二甲基-胺-吡啶， 優(yōu)選氟化鋰)存在下，將式V的噁唑烷酮，優(yōu)選S-(+)-4-苯基-2-哺 唑烷酮(Va)加入所獲得的混和酐的溶液中，然后將溶液在-20至25 。C的溫度攪拌4-8小時。通過萃取分離產(chǎn)物并通過結(jié)晶來純化。
舞義' 方法A:
將步驟2的產(chǎn)物與式VII的胺(其中R4優(yōu)選表示叔丁基-二甲基-硅烷基基團)在惰性無水溶劑(例如，二氯曱烷)和N2氣氛中在- 40 至-25。C的溫度反應(yīng)，在TiCh和Ti (IV)-異丙氧化物的存在下和在叔 堿例如二異丙基乙胺的存在下，反應(yīng)1-2小時。用醇優(yōu)選異丙醇來終 止反應(yīng)，并且通過萃取分離產(chǎn)物(VIII)，在蒸發(fā)后通過使用曱醇攪 拌來純化。
對于酚羥基的保護，使用硅烷基型保護基團，優(yōu)選為叔丁基-二甲 基-硅烷基基團，這與在甚至更溫和環(huán)境下傾向于裂解的其他硅烷基型 基團相比以及與其他烷基型和酰基型保護基團相比尤其有利。因為叔 丁基-二甲基-硅烷基保護基團在合成環(huán)境下是穩(wěn)定的，因此不需要在 分離之前再重新硅烷化在后處理期間會部分丟失其保護基團的中間 體。此外，用酸性處理可以容易地除去叔丁基-二甲基-硅烷基保護基 團，而避免副反應(yīng)。另一方面，為了除去苯曱基型保護基團需要技術(shù) 上更繁瑣和更危險的催化氫化作用或更強的酸性除去過程。不幸的是， 在酸性介質(zhì)中苯甲基和烷基型保護基團裂解過程中形成的碳陽離子導(dǎo) 致大量副產(chǎn)物(苯環(huán)烷基化)。如從文獻中所公知的，用堿除去酰基 型保護基團伴隨有顯著的副反應(yīng)(例如，內(nèi)酰胺環(huán)的打開)。
我們的實驗證明了在Ti (IV)催化的Mannich型平衡反應(yīng)中，除期 望的R4-叔丁基-二甲基-硅烷基產(chǎn)物(VIIIa)以外，還顯著程度地形 成了異構(gòu)體副產(chǎn)物(VIIIb)。我們證明了在所述反應(yīng)環(huán)境下，從(VIIIa) 和(Vnib)開始，可以得到與反應(yīng)從(Via)和(Vila)開始的情況 中相同的產(chǎn)物。通過對實驗參數(shù)的適當選擇，平衡可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣?br> 形成(Villa)產(chǎn)物的方向，并且其可以以73-78%的產(chǎn)率分離。<formula>complex formula see original document page 18</formula>
可以存在于從甲醇懸浮液過濾產(chǎn)物而得到的母液中的(VIIIb)異 構(gòu)體，可以在Ti (IV)-催化的Mannich型反應(yīng)環(huán)境下轉(zhuǎn)變成(VIIIa )。 以這種方式，反應(yīng)產(chǎn)率可得到相當大的提高。
為了這些目的，蒸發(fā)甲醇母液，將溶劑變成合適的溶劑，例如曱 苯，通過硅膠將溶液脫色，然后，在過濾后將其蒸發(fā)。使用這種方法， 如下從這種混合物中可以獲得更多式VIII的產(chǎn)物
將蒸發(fā)殘余物溶解于二氯甲烷中，在Ti(IV)-異丙氧化物和叔堿 例如二異丙基乙胺的存在下，在惰性氣氛例如N2下，在-40至-25匸的 溫度將該溶液攪拌1-2小時。用上述的方法分離式VIIIa的純產(chǎn)物。 <formula>complex formula see original document page 18</formula>
在可替換的方法中，首先在二異丙基乙胺(DIPEA )存在下在二氯 曱烷中原位生產(chǎn)式Vila的化合物，該化合物由(E)-(4-羥基-苯亞甲 基)-(4-氟苯基)-胺(VIIb)與叔丁基-二甲基-硅烷基-氯化物 (TBDMS-C1)的反應(yīng)制得，然后根據(jù)方法A中的描述使用所獲得的式 Vila產(chǎn)物的溶液。
越《
將步驟4的式VIII的產(chǎn)物用合適的硅烷化劑(例如，二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)在20至25。C的溫度在適當?shù)娜軇?例如，四氬呋 喃，曱苯，曱基—叔丁基-醚，或乙腈，優(yōu)選乙腈)中硅烷化l-3小時。 將氟化物化合物優(yōu)選為四丁基銨-氟化物-三水合物以催化量(0. 1-10 mol%)優(yōu)選0.5-1 moiy。加入混合物中。將該環(huán)化反應(yīng)混合物再攪拌 0.5-3小時，優(yōu)選為0.5小時，然后通過水終止反應(yīng)，用鏈烷型溶劑 例如正己烷分離式IX的產(chǎn)物。濃縮后，用二氯甲烷萃取乙腈相中形成 的手性輔助原料S-(+)-4-苯基-2-噍唑烷酮(Va)，并且通過結(jié)晶純 化。
用酸性型粘土礦物(優(yōu)選蒙脫石)在20至25。C的溫度在惰性溶 劑(例如，二氯曱烷)中處理步驟4獲得的式IX的化合物3-6小時。 在這些環(huán)境下，叔丁基-二甲基-硅烷基保護基團是穩(wěn)定的，并且可以 選擇性地除去縮酮保護基團。通過簡單過濾分離如此獲得的式X的產(chǎn) 物，并在蒸發(fā)后通過結(jié)晶來純化。
在我們的方法中，在合成結(jié)束時進行形成3-(S)-羥基的對映選擇 還原反應(yīng)。以該方式，昂貴手性催化劑的具體消耗較少。因為在光學(xué) 純均一的異構(gòu)體中構(gòu)建了不對稱中心，將終產(chǎn)物的純化簡化為分離兩個非對映體。因此，在手性CBS-氧氮雜硼烷型催化劑的存在下(對該 目的是公知的)，在例如二氯甲烷的惰性溶劑中，在例如N2的惰性氣 氛中，在-20至2(TC的溫度，優(yōu)選為-5至+5匸，用硼烷型還原劑(例 如，硼烷-二甲基-硫化物，硼烷-四氬吹喃，硼烷-二乙基-苯胺，或鄰 苯二酚-硼烷，優(yōu)選硼烷-二甲基-硫化物和硼烷-四氫呋喃的混合物) 還原步驟5中如此獲得的式X的化合物。將手性CBS-氧氮雜硼烷(化 合物XIIa-XIId)，優(yōu)選氧氮雜硼烷(化合物XIIa)用作催化劑。
通過萃取分離產(chǎn)物，同時不經(jīng)純化進一步參與下一反應(yīng)。
將如此獲得的式XI的產(chǎn)物與稀釋的鹽酸或硫酸水溶液(優(yōu)選與硫 酸溶液)和醇性溶劑(例如甲醇或異丙醇，優(yōu)選異丙醇)的混合物在 5 0至7 (TC的溫度加熱1 - 3小時。通過加入水從反應(yīng)混合物結(jié)晶終產(chǎn)物， 然后通過重結(jié)晶純化。
本犮效^說'^^括如T:
a) 在我們的方法中，在基于新化合物的新途徑中，關(guān)鍵的中間 體由于其極好的結(jié)晶能力，可以在簡單結(jié)晶操作中有效地純化。
b) 為了保護酚OH基團，使用了硅烷基型，優(yōu)選為叔丁基-二甲 基-硅烷基基團，這比其它在更溫和環(huán)境中容易裂解的那些基團更為有 利，例如與烷基和?；突鶊F相比。
c) 在對映選擇性的Ti(IV)-催化的Mannich型反應(yīng)中，以高產(chǎn) 率(85-90%)制得合適的中間體(VIIIa)，然而，立體異構(gòu)的副產(chǎn)物 在平衡反應(yīng)中沒有損失，而是大部分轉(zhuǎn)變成所需的中間體，
d) 因此，在合成過程中通過簡單的方法再生大部分手性輔助劑
步嚴7;S-(+)-4-苯基-2-噍唑烷酮(〉70%的引入量)。
e) 在本方法中，在合成結(jié)束時進行形成3-(S)-羥基的對映選擇 還原反應(yīng)。以該方式，昂貴手性催化劑的具體消耗較少。因為在光學(xué) 純均一的異構(gòu)體中構(gòu)建了不對稱中心，將終產(chǎn)物的純化簡化為分離兩 個非對映體。
總之，在我們的發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)了這樣一種新方法，它適用于工業(yè)規(guī) 模的依澤替米貝的經(jīng)濟生產(chǎn)。通過本方法獲得的活性成分的純度可以 滿足當今對藥物活性成份要求越來越高的質(zhì)量要求。
實施例
以下實施例是說明性的，不意在限制要求保護的發(fā)明的范圍。
處-末差,-〃，"二歲殺環(huán)4處-2-差/-7"^ "W #刺務(wù)
稱重21. 0 g ( 0. 1 mol ) 4-(4-氟-苯曱酰)-丁酸(II )至500 ml 圓底燒瓶中，并懸浮于210 ml 二氯甲烷中。在連續(xù)攪拌的過程中， 將28 ml (31.2 g， 0.5 mol)乙二醇，32 ml (31.04 g， 0.3 mol) 三曱基原甲酸酯和0.5ml濃硫酸逐滴加入懸浮液中。在20-25C將反 應(yīng)混合物攪拌3-6小時。通過薄層色讒分析控制該反應(yīng)。當酮走至終 點時，即它的斑點在薄層色譜中消失時，加入5 g固體NaHC03終止 反應(yīng)。將懸浮液攪拌05分鐘，然后通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物 溶解于150 ml甲醇中。該溶液在水水浴中冷卻，在冷卻過程中，加 入100 ml 10% NaOH溶液。將燒瓶密封，并將混濁的混合物在20-25 °C攪拌約1小時。通過薄層色譜分析控制水解作用。當酯走到終點時， 即它的斑點在薄層色鐠中消失時，通過真空蒸發(fā)除去甲醇，并且在水 水浴中的強烈冷卻過程中，將350 ml 10%檸檬酸溶液加入殘余物中以 獲得3-4的酸性pH值。用200 ml乙酸乙酯萃取沉淀的產(chǎn)物。用50-50ml 乙酸乙酯將水相萃取兩次，然后用5x50 ml的水將合并的有機相洗至
中性。將乙酸乙酯溶液在無水Na2S0,上干燥，將干燥劑濾出，并在真 空中蒸發(fā)濾液。在(TC通過加入50 ml正己烷來結(jié)晶蒸發(fā)殘余物。通 過過濾分離(IV)的結(jié)晶物質(zhì)，并且千燥。
產(chǎn)率23 g， ( 90%)
熔點65-67°C
^ NMR數(shù)據(jù)(500 MHz, DMS0-&， 25°C) 5 1.41-1.52 (m， 2H)， 1.79-1.87 (m， 2H)， 2.18 (t， /= 7. 5 Hz， 2H) ， 3.63-3.73 (m， 2H)， 3.91-4.01 (m， 2H)， 7.13-7.22 (m， 2H)， 7.37-7.45 (m， 2H) ， 11.97 (brs， 1H) ppm。
欲-J--〃，"二歲染環(huán)戊處-2-差7-T教乂 —-多差^i唑烷-2-銜廣P7" ^賴務(wù)
將42 g ( 165 mmol )式IV的化合物(實施例1的產(chǎn)物)溶解于 340 ml無水四氫呋喃中，并用干燥的N2氣沖洗容器。將溶液冷卻至 20°C，并加入55 ml ( 390 mmol )三乙胺。通過滴液漏斗在-10。C至-20 。C的溫度添加40 ml四氬呋喃和20. 2 ml新戊酰氯(19. 8 g， 164 mmol ) 的混合物約30分鐘。將含有沉淀物的混合物在-l(TC至-20t:的溫度攪 拌2小時，然后將24. 45 g (150腿o1)固體S (+)-4-苯基-2-喁唑烷 酮(Va)和7. 5 g (177 mmol )無水氯化鋰連續(xù)地噴灑到混合物中。 然后將懸浮液攪拌4小時，同時溫?zé)嶂?0-25匸。
通過薄層色鐠分析控制該反應(yīng)。當S (+)-4-苯基-2-喁唑烷酮的 斑點降至3%時，加入300 ml甲苯和150 ml飽和氯化銨溶液來終止反 應(yīng)。分離各相，然后通過50 ml甲苯萃取水相。通過2xl50ml 10%檸 檬酸溶液，2x150 ml 1M NaOH溶液和最后3x 150 ml水來清洗合并的 甲苯溶液。將有機相在無水Na2S04上干燥，濾出干燥劑，并在真空中 蒸發(fā)濾液。在OX:用150 ml異丙醇結(jié)晶殘余物。在P20s存在下在真空 中干燥產(chǎn)物(Via)。
產(chǎn)率55. 7 g (93%)
溶點100-102 °C-1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧-丙基]-氮雜環(huán)丁烷 -2-酮溶解于9. 6 ml無水二氯曱烷中，然后加入1. 92 ml ( 0. 96 mmol ) W)-鄰曱苯基-CBS-氧氪雜硼烷0.5 M-甲苯溶液。將混合物冷卻至0 至-5。C的溫度，在該溫度下，加入1.9 ml 1.0 M硼烷-二甲基的二氯 甲烷溶液6小時。在該溫度下將反應(yīng)混合物攪拌直至依照薄層色譜研 究發(fā)現(xiàn)起始酮的斑點消失時。然后加入10ml甲醇，0.5 ml 5%過氧 化氫溶液和10ml2M硫酸。將混合物攪拌0. 5小時后，將各相分開。 用50 ml 2N硫酸清洗有機相，然后用50 ml 5 。/。亞硫酸鹽溶液清洗。 用無水硫酸鈉干燥溶液，過濾并蒸發(fā)。
產(chǎn)率5. 05 g無色油
非對映體過量>98%de (手性HPLC)
力NMR數(shù)據(jù)(500 MHz， DMSO-《，5 0.17 (s， 3H) ， 0.18 (s， 3H)， 0.93 (s， 9H)， 1. 65-1. 94 (m, 4H) ， 3.07-3.15 (m， 1H)， 4.46-4.54 (m， 1H)， 4.88 (d， / = 2. 3 Hz， 1H)， 5.29 (d， / = 4. 5
Hz， 1H)， 6.83-6.89 (m， 2H)， 7.07-7.17 (m， 4H) ， 7.19-7.25 (m， 2H)， 7. 27-7. 34 (m, 4H) ppm。
^滋辨7
G凡W>l -i--XW -"-
^丙差卜成殺環(huán)T處-2-薪a，依澤替米貝J #賴備
將5. 0 g( 9. 6 mmol ) (3R, 4S) -4- [4-(炎7"差-二甲基-硅烷基-氧)-苯基]+ (4-氟苯基)-3- [ (S) -3- (4-氟苯基)-3-羥丙基] -氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(XI, R4=TBDMS)溶解于35 ml 2-丙醇中，并加入10 ml 2M硫 酸溶液。將溶液在60-70^C加熱1-2小時，然后使其冷卻。通過加入 去離子水使產(chǎn)物結(jié)晶。將結(jié)晶產(chǎn)物濾出，用水洗至中性。
產(chǎn)率3. 2g(81%，步驟7和8—起)
力NMR數(shù)據(jù)(500 MHz， DMS0-A， 25°C) 5 1.65-1.92 (m， 4H)， 3.05-3.13 (m， 1H)， 4.46-4.55 (m， 1H) ， 4.81 (d， /=2. 3Hz， 1H)， 5.29 (d， /=3. 7Hz, 1H)， 6.74-6.80 (m， 2H) ， 7.08-7.17 (m， 4H)， 7.19-7.26 (m， 4H) ， 7.28-7.35 (m， 2H) ， 9.54 (s， 1H) ppm。
⑧-/—廣叔7"差-二 f差-磁處差歲J -多亞f差/-"-處多差卜 麼fri7a乂村浙務(wù)
將21.5 g (0.1 mol) (E)-(4-羥基-苯亞甲基)-(4-氟苯基)-胺 (VIIb)溶解于125ml無水四氫呋喃中，將10. 2 g ( 0. 15 mol )咪唑 加入到溶液中，然后將40 ml 18. 8 g ( 0. 125 mol )叔丁基-二曱基-硅烷基-氯化物的四氫呋喃溶液在20-25。C逐滴加入其中。在該溫度下 攪拌反應(yīng)混合物直至通過薄層色譜在反應(yīng)混合物中檢測不到原料。預(yù) 期的反應(yīng)時間為1-2小時。用50ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物，然后倒到 100ml水上。用50ml甲苯萃取水相，然后用3 x 50水將合并的有機 相洗至中性。將溶液蒸發(fā)，并且從冷正己烷中結(jié)晶產(chǎn)物。
產(chǎn)率28g (85%)。
權(quán)利要求
1、式I的依澤替米貝的制備方法，包括以下步驟a)將式II的4-(4-氟苯甲酰)-丁酸乙二醇通過未制備的式III的過渡化合物轉(zhuǎn)變成式IV的4-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基]-丁酸，b)用式IV的化合物酰化式V的手性化合物來獲得式VI的?；膰f唑烷酮衍生物，其中式V的化合物選自式Va，Vb，Vc或Vd的化合物，并且其中R1，R2和R3表示在Va的情況中R1＝Ph，R2＝R3＝H，在Vb的情況中R1＝R2＝R3＝Ph，在Vc的情況中R1＝甲基，R2＝Ph，R3＝H，和在Vd的情況中R1＝異丙基，R2＝R3＝Ph，并且其中Ph代表苯基c)將式VI的?；膰f唑烷酮化合物與式VII的受保護的亞胺化合物反應(yīng)，并且分離式VIII的化合物，其中R4表示硅烷基基團，環(huán)化式VIII的化合物來獲得通式IX的受保護的氮雜環(huán)丁酮衍生物，d)水解式IX的化合物的縮酮基來獲得式X的化合物，e)對映選擇性地還原通式X的化合物來獲得式XI的化合物，其中選擇式XIIa，XIIb，XIIc，XIId的手性CBS-氧氮雜硼烷化合物之一作為催化劑，以及f)除去通式XI化合物的硅烷基保護基團來獲得式I的終產(chǎn)物依澤替米貝
2.式Villa的化合物的制備方法，<formula>complex formula see original document page 4</formula>包括將式VIIIb的化合物在Ti (IV)化合物存在下異構(gòu)化 <formula>complex formula see original document page 5</formula>
3. 式III的化合物<formula>complex formula see original document page 5</formula>其中<formula>complex formula see original document page 5</formula>-R表示基團-O-CH廠CH2-0H或-H a)式IV的化合物<formula>complex formula see original document page 5</formula>VI其中R丄，112和R3表示在Va的情況中 R產(chǎn)Ph, R2=R3=H，在Vb的情況中 R嚴R產(chǎn)R產(chǎn)Ph，在Vc的情況中 R嚴曱基，R產(chǎn)Ph， R產(chǎn)H，和在Vd的情況中 R產(chǎn)異丙基，R產(chǎn)R產(chǎn)Ph， 并且其中Ph-苯基。
4.式VIII的化合物，<formula>complex formula see original document page 6</formula>VIII其中R1， R2， R3的含義獨立地是Va， Vb， Vc或Vd，并且R4是硅烷基保護基團。
5.通式IX的化合物<formula>complex formula see original document page 6</formula>IX其中R4是硅烷基保護基團。
6. 式Xa的化合物<formula>complex formula see original document page 6</formula>Xa
7. 式XIa的化合物<formula>complex formula see original document page 7</formula>
全文摘要
本發(fā)明根據(jù)以下反應(yīng)方案提供了一種新的、工業(yè)上容易實現(xiàn)的、只包括很少步驟并建立在新的中間體上的經(jīng)濟方法，該方法用于生產(chǎn)1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝)如右式，其中通式II，IV，VI，VIII，IX，X和XI的物質(zhì)是新的，式III是未分離的中間體，R1，R2和R3由式Va-Vd的化合物來表示，如右式，而R4是硅烷基，例如叔丁基-二甲基-硅烷基，叔丁基-二苯基-硅烷基基團。
文檔編號C07F7/02GK101346349SQ200680048575
公開日2009年1月14日 申請日期2006年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者D·凱斯-巴圖斯, J·伯迪, J·埃勒斯, K·烏齊克斯, K·斯佐克, K·特梅斯瓦里, T·加提 申請人:吉瑞工廠