一種瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及瑞舒伐他汀鈣，具體涉及瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，化學名：（3R，5S，6E) -7- [4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- (N-甲 基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶]-3, 5-二羥基-6-庚烯酸鈣，是全合成單一對映異構(gòu)體的新 一代他汀類藥物，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘 油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時升高高密度膽固醇的濃度，可用于原發(fā)性高膽固醇血癥 和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高膽固醇血癥的綜合治療。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 本發(fā)明涉及的式I所示化合物是制備瑞舒伐他汀鈣的重要中間體，歐洲專利 EP521471公開了一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法，其中就涉及到所述中間體的制備方法，該 工藝的主要步驟如下所示：
[00051 F
[0006] 該工藝的主要缺陷是：1、工藝中需要用到DDQ (2, 3-二氯-5,6-二氰基1，4苯醌）， 該化合物毒性非常大；2、工藝中使用的4-甲基嗎啉-N-氧化物、TPAP(過釕酸四丙基銨） 及DIBAL-H都非常昂貴；3、DIBAL-H還原需要在低溫下反應（-70~-40°C )，耗能、設(shè)備和 生產(chǎn)成本都會很大，很不利于工業(yè)化聲場；4、反應收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單、成本 低、易于實現(xiàn)規(guī)?；闹苽淙鹗娣ニ♀}中間體式I的方法，以滿足工業(yè)化制備的要求。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0009] -種瑞舒伐他汀鈣中間體式I的制備方法，采用如下反應路線制的：
[0010] Ι?Ι ΓΙ.
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[0011] a)以對氟苯乙酮與異丁酸乙酯在堿性條件下經(jīng)過縮合反應制得1-(4-氟苯 基）-4-甲基戊-1，3-二酮（化合物IV);
[0012] b)化合物IV與甲基胍鹽酸鹽發(fā)生關(guān)環(huán)反應得到4- (4-氟苯基）-6-異丙基-N-甲 基嘧啶-2-胺（化合物III);
[0013] C)化合物III與甲磺酰氯發(fā)生取代反應得到4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（化合物II);
[0014] d)化合物II與DMF和三氯氧磷發(fā)生Vilsmeier反應得到5_(甲酰基）-4-(4-氟 苯基）-6-異丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（化合物I)。
[0015] 所述堿選自鈉、鈉氫、乙醇鈉中的一種或幾種組合。
[0016] 步驟a)中對氟苯乙酮與異丁酸乙酯在堿性條件下0~90°C進行反應制備化合物 IV;其中對氟苯乙酮、異丁酸乙酯和堿的摩爾比以1 : 0.9~1.1 : 1.5~4為佳。
[0017] 作為優(yōu)選方案的反應過程為：氮氣保護下，將1. 5~4倍量的堿（物質(zhì)的量為單 位）溶于醇溶劑中，攪拌下加入1倍量的對氟苯乙酮（物質(zhì)的量為單位）和1~1. 5倍量 的異丁酸乙酯（物質(zhì)的量為單位）。在0~90°C攪拌反應4~8h，最后經(jīng)分離提純得到式 IV的化合物。反應選用的醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選異丙醇。
[0018] 步驟b)中化合物IV與甲基胍酸鹽和氫氧化鉀在60~80°C下反應得到式III化 合物；其中化合物IV、甲基胍鹽酸鹽與氫氧化鉀的摩爾比以1 : 1~1.5 : 2. 5~4為佳。
[0019] 作為優(yōu)選方案的反應過程為：將1倍量的化合物IV(物質(zhì)的量為單位），1~1. 5 倍量的甲基胍鹽酸鹽（物質(zhì)的量為單位）和2. 5~4倍量的氫氧化鉀（物質(zhì)的量為單位） 溶于有機溶劑，在60~90°C下攪拌反應12h，最后經(jīng)分離提純得到式III的化合物。反應 選用的有機溶劑為無水乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃，優(yōu)選溶劑為異丙醇。
[0020] 步驟c)中化合物III與甲磺酰氯在惰性氣體保護下于0~25°C下反應制備式II 化合物；其中化合物III、三乙胺和甲磺酰氯的摩爾比以1 : 3~5 : 1~1.2為佳；
[0021] 作為優(yōu)選方案的反應過程為：將1倍量的化合物III (物質(zhì)的量為單位），3~5倍 量的三乙胺（物質(zhì)的量為單位）和1~1.2倍量的甲磺酰氯（物質(zhì)的量為單位）溶于有機 溶劑，在0~25°C下攪拌反應12~36h，最后經(jīng)分離提純得到式II的化合物。該反應溶劑 選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯，優(yōu)選二氯甲烷。
[0022] 步驟d)中化合物II與DMF和三氯氧磷發(fā)生Vilsmeier反應得到化合物I ;其中 化合物II、DMF和三氯氧磷的摩爾比以1 : 1~1. 1 : 1~2. 5為佳。
[0023] 作為優(yōu)選方案的反應過程為：將1~2. 5倍量三氯氧磷（物質(zhì)的量為單位）于反 應瓶中，滴加1倍量化合物II (物質(zhì)的量為單位）和1~1. 1倍量的N，N-二甲基甲酰胺混 合溶液。在98~108°C攪拌反應4~6小時，最后分離提純得到化合物I。
[0024] 技術(shù)效果
[0025] 本發(fā)明以對氟苯乙酮與異丁酸乙酯為起始原料，原料來源廣泛，價廉易得。在關(guān)環(huán) 過程中沒有使用到毒性巨大的DDQ，有效保證了操作人員的安全，符合綠色化學的理念。工 藝中沒有使用到4-甲基嗎啉-N-氧化物、TPAP (過釕酸四丙基銨）、DIBAL-H等非常昂貴的 物料，有效降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明反應條件溫和，能耗低，不需要特殊的反應設(shè)備，而且操 作簡單，可實現(xiàn)一鍋進行，易于規(guī)模化生產(chǎn)。本發(fā)明所用溶劑可實現(xiàn)同步回收，不僅節(jié)約了 成本，還保護了環(huán)境。總之，采用本發(fā)明方法可更好地滿足工業(yè)化批量生產(chǎn)瑞舒伐他汀鈣中 間體（式I)的要求，具有顯著性工業(yè)應用價值。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細、完整地說明。
[0027] 實施例1 :1- (4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮（化合物IV)的合成
[0028]
[0029] 向0. 5L的三口燒瓶中加入150g異丙醇，后分批加入6. 9g鈉，強烈攪拌鈉溶解完 全后，滴加對氟基苯乙酮13. 81g(0. lmol)和異丁酸乙酯11. 62g(0. lmol)溶于80g異丙醇 的溶液。反應液于82°C回流反應6h，再冷卻至室溫，攪拌過夜。大量產(chǎn)品析出，過濾得類白 色成品，40°C鼓風烘箱烘干至恒重，得18g，收率86%。核磁數(shù)據(jù)（1HNMR，500MHz，內(nèi)標TMS， 溶劑 CDC13)如下：1.30(d，J = 7.0Hz，6H，CH3)，2.61(m，lH，CH)，4. 15(s，lH，CH2)，7. 18 ~ 7· 12 (m，2H，Ar-H)，7· 93 ~7· 87 (m，2H，Ar-H)。
[0030] 實施例2 :4-(4-氟苯基）-6-異丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（化合物III)的合成
[0031]
IV 111
[0032] 向250ml的三口燒瓶中加入10. 4g(0. 05mol)化合物IV、6g(0. 055mol)甲基胍鹽 酸鹽，8. 4g(0.15mol)氫氧化鉀、100ml異丙醇，升溫回流反應過夜。反應結(jié)束，減壓蒸餾除 去異丙醇，自然冷卻至l〇°C，過濾，少量異丙醇淋洗濾餅，所得濾餅于50°C真空烘箱烘干至 恒重。得灰白色固體11.4g，收率93%。核磁