專利名稱:西司他丁中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種制備西司他丁中間體(Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸或其胺鹽的方法。
亞胺培南是一種圓形卡巴青抗細菌劑,具有很廣的抗細菌活性范圍。在亞胺培南 的臨床使用上,為減緩其新陳代謝,通常會與西司他丁的鈉鹽一起注入。
亞胺培南/西司他丁配合物為注入肌肉內(nèi)的,具有廣泛作用的抗菌劑??捎行У?用于敗血癥,中性粒細胞減少,發(fā)熱,腹內(nèi),呼吸系統(tǒng),生殖器,婦科,皮膚,軟組織,骨或關(guān)節(jié) 的感染治療。亞胺培南/西司他丁配合物一般對于廣泛的頭孢菌素或其他卡巴青也有相似 的效能。
上述西司他丁的制備是通過半胱氨酸鹽酸鹽和可表示為以下[化學(xué)式1]的 (Z) -7-商-2- ((S) -2,2- 二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其鹽的反應(yīng)完成的。這過程包 括幾個階段,其方法最初記載在美國專利公報第6,147,868號上。
化學(xué)式權(quán)利要求
1.一種西司他丁中間體的制備方法,其特征在于包括以下階段往(E,Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入堿性溶液 進行水解,得到(E,幻-7-鹵-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸堿金屬鹽的階 段;往上述反應(yīng)物中加入第1有機溶劑及酸進行相分離,萃取第一有機相的階段;把化學(xué)式為NRR1R2的胺類物質(zhì),其中,R,R1,R2各為含氫,碳數(shù)1 8的烷基或是以脂 環(huán)胺,芳香胺的形態(tài),在R,Rl,R2中的一個為含碳數(shù)3 8的烷基的烷基胺,加入到上述萃 取出的第一有機相里,得取(E,Z) -7-鹵-2- ((S) -2,2- 二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺 鹽的混合結(jié)晶的階段;及通過在第2有機溶劑中的上述混合結(jié)晶的再結(jié)晶,得取(Z) -7-鹵-2- ((S) -2,2- 二 甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的階段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于還包括往(Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲 基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽里添加酸的階段。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述的第1有機溶劑是非水溶性有機溶 劑,所述的第2有機溶劑是非水溶性有機溶劑或水溶性有機溶劑或二者的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述堿性溶液可以為氫氧化鈉溶液、碳酸 鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鉀溶液或氫氧化鋰溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述酸為無機酸或有機酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述通過在第2有機溶劑中的混合結(jié)晶 的再結(jié)晶而得到(Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的階段需 經(jīng)過1次以上的反復(fù)過程。
全文摘要
本發(fā)明提供一種西司他丁中間體的制備方法,包括往(E,Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入堿性溶液進行水解,得到(E,Z)-7-鹵-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸堿金屬鹽的階段;在上述反應(yīng)物中加入第1有機溶劑及酸進行分層,萃取第1有機相的階段;把胺類物質(zhì)加入到上述萃取出的第1有機相里,得取(E,Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的混合結(jié)晶的階段;通過在第2溶劑中上述的混合結(jié)晶的再結(jié)晶,得取(Z)-7-鹵-2-((S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的階段。本發(fā)明制備工程簡單,產(chǎn)率高。
文檔編號C07C211/06GK102030674SQ20101022525
公開日2011年4月27日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月9日
發(fā)明者吳錫, 曹明正, 李賢國 申請人:Dhc有限公司, 吳錫, 李賢國