一種用于合成去氧孕烯的中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于合成去氧孕烯的中間體及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 去氧孕烯的化學(xué)名為：13β-乙基-11-次甲基-18, 19-雙失碳孕留_4_烯-20塊 基-17β-醇，是一種孕激素避孕藥，抗雌性激素的活性很強(qiáng)，能抑制排卵及促性腺激素的 分泌，用于防止妊娠。
[0003] 去氧孕烯的合成路線較多，如：
[0004] 1、US3927046報(bào)道的如下合成路線：
[00051
[0006] 該路線是經(jīng)典的制備路線，但此路線存在的問題是需要使用惡臭的乙二硫醇，對(duì) 環(huán)境極不友好。
[0007] 2、CN201210397815. 9報(bào)道的合成方法中需要使用乙二硫醇保護(hù)劑一直到最后通 過還原反應(yīng)除去環(huán)氧硫醚，故不可能消除成品中的異味，實(shí)際生產(chǎn)較難采用此方法。
[0008] 3、CN200810246594. 9報(bào)道了以下一種合成路線：
[0009]
[0010] 但該方法同樣需要使用到惡臭的乙二硫醇，必須考慮嚴(yán)格的勞動(dòng)保護(hù)及廢氣的外 漏，不利于工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0011] 4、US3927046和US5831104中均公開了如下一種合成路線：
[0012]
[0013] 該方法以左炔諾孕酮沃氏物的前體為發(fā)酵原料，經(jīng)數(shù)步反應(yīng)后得到目標(biāo)物，合成 過程需經(jīng)選擇性保護(hù)17-羰基、Wittig反應(yīng)、水解及炔化等步驟，雖然該方法避免了使用惡 臭的乙二硫醇，但文獻(xiàn)（US5831104)報(bào)道對(duì)17-羰基的保護(hù)反應(yīng)的選擇性較低，導(dǎo)致成本較 高，故也不適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種用于合成去氧孕烯 的中間體及其制備方法和應(yīng)用，以更好地滿足去氧孕烯的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0015] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0016] -種用于合成去氧孕烯的中間體，其特征在于，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：
[0017]
I式中的取代基R選自氫、甲基或乙基。
[0018] -種制備上述中間體的方法，其特征在于：是通過二元醇對(duì)式2所示化合物進(jìn)行3
位羰基的選擇性保護(hù)反應(yīng)得到，所述的二元醇具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 {其中的R 選自氫、甲基或乙基，其反應(yīng)式如下所示：
[0019]
[0020] 作為優(yōu)選方案，上述方法包括如下操作：使式2所示化合物溶解于有機(jī)溶劑中，降 溫至-10~-20°c，加入二元醇及二氧六環(huán)/氯化氫溶液；保溫?cái)嚢?0~15分鐘后，滴加 脫水劑；滴畢，控制在-10~_15°C下繼續(xù)反應(yīng)；反應(yīng)完畢，用堿進(jìn)行中和；濃縮除去有機(jī)溶 劑后，向濃縮殘?jiān)屑尤胨?，進(jìn)行攪拌、抽濾、洗滌、干燥。
[0021] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的有機(jī)溶劑為乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚。
[0022] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的脫水劑為原甲酸三乙酯。
[0023] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，進(jìn)行中和的堿為三乙胺。
[0024] -種應(yīng)用上述中間體合成去氧孕烯的方法，包括如下反應(yīng)路線：
[0025]
[0026]其中：
[0027] 反應(yīng)a是對(duì)式3所示化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式4所示化合物；
[0028] 反應(yīng)b是對(duì)式4所示化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式5所示化合物；
[0029] 反應(yīng)c是對(duì)式5所示化合物進(jìn)行消除反應(yīng)，得到式6所示化合物；
[0030] 反應(yīng)d是對(duì)式6所示化合物進(jìn)行乙炔化反應(yīng)，即得到式1所示的去氧孕烯；
[0031] 上述反應(yīng)式中的取代基R選自氫、甲基或乙基。
[0032] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)a包括如下操作：室溫下，向式3所示化合物中加入乙醇和水； 降溫至內(nèi)溫為〇~l〇°C，開始分批加入還原劑，還原劑的加入過程需控制內(nèi)溫為15~20°C; 加畢，保溫在15~20°C攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢，用酸進(jìn)行中和；濃縮反應(yīng)液，向濃縮殘?jiān)屑?入丙酮和水，升溫至40~60°C，繼續(xù)反應(yīng)1~3小時(shí)；降溫，進(jìn)行后處理，即得式4所示化 合物。
[0033] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉或硼烷，進(jìn)行中和的酸 為乙酸。
[0034] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)b所述的還原反應(yīng)采用Claisen還原法或黃鳴龍還原法。
[0035] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的Claisen還原法包括如下操作：室溫下，將式4所示 化合物加入乙酸和水中，然后加入鋅粉，于室溫下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行后處理，即得式 5所示化合物。
[0036] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)c包括如下操作：向式5所示化合物中加入四氫呋喃和二 氯甲烷，攪拌使溶清；加入無機(jī)堿的水溶液，于室溫下攪拌5~15分鐘；加入次氯酸鈣和 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO)，于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)；待反應(yīng)完畢，靜置，抽 濾，分液，收集二氯甲烷層，干燥、濃縮，即得式6所示化合物。
[0037] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0038] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)d包括如下操作：將乙二胺加入反應(yīng)容器中，攪拌，升溫至 50~70°C，加入金屬鋰，待體系呈藍(lán)色澄清后，自然降溫至50±2°C;保溫，通入乙炔氣體， 待體系呈灰白色澄清液體后，降溫至體系內(nèi)溫為30±2°C，然后將式6所示化合物的四氫 呋喃溶液滴加入體系中，滴畢，保溫反應(yīng)；反應(yīng)完全，進(jìn)行后處理，即得到式1所示的去氧孕 烯。
[0039] 本發(fā)明中所述的式2所示化合物可參照US3927046中所述方法制備獲得。
[0040] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：
[0041] 1、通過本發(fā)明提供的中間體，可實(shí)現(xiàn)制備去氧孕烯的起始物料來源更為廣泛，且 可較容易地制備得到純度大于99%的去氧孕烯，不僅提高了去氧孕烯的質(zhì)量，而且降低了 去氧孕烯的生產(chǎn)成本。
[0042]2、本發(fā)明所述中間體的制備方法及應(yīng)用所述中間體合成去氧孕烯的方法均規(guī)避 了乙二硫醇的使用，具有綠色環(huán)保、操作簡(jiǎn)單可控、收率高、成本低、易于純化、易于工業(yè)化 生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，可更好地滿足去氧孕烯的規(guī)?；a(chǎn)要求，具有應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0043] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。
[0044] 實(shí)施例
[0045]
[0046] 1、化合物3的制備
[0047]向250mL三口瓶中加入化合物2(10.2g)、乙二醇二甲醚（150mL)，攪拌使溶解；降 溫至-10°c，加入乙二醇（2. 51mL)及二氧六環(huán)/氯化氫溶液（1.0mL，3. 5N)，攪拌10~15 分鐘，然后開始滴加脫水劑原甲酸三乙酯(6.93g)，控制溫度在-10至-15°C繼續(xù)反應(yīng)3小 時(shí)，緩慢滴入三乙胺（1. 8mL)，攪拌10分鐘，濃縮乙二醇二甲醚，加入水150mL，攪拌0. 5小 時(shí)，抽濾，水洗滌，干燥，即得黃色固體（化合物3)10.3g，摩爾收率為90%。
[0048]MS：m/e= 343. 2 [M+H] +；
[0049]1H-NMR(DMS0,δppm) :5. 37 (s，1H)，5· 11 (s，1H)，4· 92 (s，1H)，3· 95-4. 05 (m，4H)，1 ? 49-2. 29,（m，16)，1. 25-1. 35 (m，2H)，0· 9 (m，3H)。
[0050] 2、化合物4的制備
[0051]室溫下，于500mL三口瓶中加入化合物3(10.Og)、乙醇（200mL)和水（49mL)，室溫 下攪拌并降溫至內(nèi)溫為0-KTC，開始逐漸分批加入硼氫化鈉固體，加入過程需控制內(nèi)溫在 15-20°C，加畢，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完畢（約30分鐘