專利名稱：一種去氧孕烯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾族化合物的制備方法。具體的說，涉及化合物 去氧孕烯的制備方法。
背景技術(shù)：
去氧孕烯(Desogestrel)又名地索高諾酮，化學名稱是13P-乙基 -11-亞甲基-18，19- 二降孕甾-4-烯-20-炔-17 (3 -醇(13 P Ethyl-11 -methylene-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-17 (3 -ol)，結(jié)構(gòu)式見 式(I):
(I)
去氧孕烯是一種強效孕激素，其特點是沒有雄激素和雌激素活 性，具有顯著的排卵抑制作用，臨床廣泛用作避孕藥，其效果可靠， 周期控制好，不降低血漿高密度脂蛋白(HDL)，有利于脂質(zhì)代謝，無 增加體重，雄性癥等副作用。
去氧孕烯的制備方法很多,美國專利(US3927046 )公開了 一種新 型ll,ll-亞烷基甾族化合物其中涉及去氧孕烯的制備方法，其工藝路 線如路線l所示以lla-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮為起始物， 在對甲苯磺酸(PTS)催化下，以乙二醇先行保護3,17雙酮,而后氧化 lla-羥基成羰基，再進行Wittig反應(yīng)，引入ll-亞甲基，隨后在HCl中 水解3、 17位縮酮得到18-甲基-11-亞甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮，經(jīng)3位 乙二硫醇縮酮保護后用NaBH4還原17位羰基,鈉氨反應(yīng)去除3位乙二硫 醇縮酮保護基團,最后17位羥基氧化成酮后炔化得到去氧孕烯。[路線l]
該路線的反應(yīng)路線較長，其特點和缺陷在于對化合物2同時用乙 二醇保護3，17位酮基反應(yīng)不易安全，副產(chǎn)物多，而且在化合物2的11
位羥基和化合物15的17位羥基的氧化時兩次釆用Cr03作為氧化劑，增 加了產(chǎn)物后處理難度，降低了實用價值。
Hong-wu Gao( Organic preparations and procedures 1997， Vol 29,No.5， 572 576)提出了另 一種以11 oc -羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-
二酮為起始物的工藝路線，見路線2:
該路線是首先將11位羥基氧化成羰基得3酮物，隨后依次進行 3，17二酮基的雙縮酮化保護、ll位羰基的甲基鋰加成、水解、3位乙二硫醇縮酮保護、17位酮基還原、鈉/氨還原、氧化及炔化，共經(jīng)9步 化學反應(yīng)制得目標產(chǎn)物去氧孕烯。顯然本合成路線也比較長，其中化
合物17的3,17二酮基的雙縮酮化存在選擇性差的問題，反應(yīng)副產(chǎn)物 多，分離純化難度大，造成收率偏低，同時化合物2的11位羥基和化 合物15的17位羥基氧化兩次使用Cr03為氧化劑，為后處理帶來不便， 減低了本路線的實用意義。 [路線2]
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另外，還有其它關(guān)于去氧孕烯的制備方法的報道，如US5831104, C腦65276， CN10160356等。
本發(fā)明在以上工藝的基礎(chǔ)上，提出一種反應(yīng)路線短，收率高，適 于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供 一 種反應(yīng)路線短，反應(yīng)選擇性高，副產(chǎn)物少， 收率高的去氧孕烯的制備方法。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，對反應(yīng)順序進行了調(diào)整，減少了反應(yīng)
步驟，以lla-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2)為起始 物，依次經(jīng)過以下步驟制備去氧孕烯
1) 3位羰基二硫代縮酮保護，得化合物3;
2) 二元醇縮酮保護17位羰基，得化合物4;
3) Birch還原反應(yīng)消除3位縮硫酮，得化合物5;
4) 氧化llcc-羥基，得化合物6;
5) ll位羰基的Wittig反應(yīng)，得化合物7;
6) 17縮酮水解脫保護，得化合物8;
7) 17位羰基的乙炔化，得化合物l。 其工藝路線見路線3:<formula>formula see original document page 8</formula>具體的說，本發(fā)明的上述步驟可由以下反應(yīng)來實現(xiàn)
1) 3位羰基二硫代縮酮保護，得化合物3:
以乙二硫醇保護3位羰基在溶劑中將11(1-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2 )和乙二硫醇反應(yīng)，以三氟化硼乙醚為催化劑， 反應(yīng)溫度20 3(TC，反應(yīng)時間2 2.5小時。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液用堿 性溶液中和，水析，然后過濾，濾餅水洗至中性，重結(jié)晶，干燥得3,3-乙撐二硫-18-甲基-lloc-羥基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物3)收率為 97~100%。其中，化合物2和乙二硫醇的重量比為1:0.3 0.4,化合 物2與三氟化硼乙醚的重量體積比為1:0.25-0.4,所述溶劑可選用 冰醋酸、甲醇或四氫吹喃，優(yōu)選冰醋酸。
2) 二元醇縮酮保護17位羰基，得化合物4:
將化合物3， 二元醇和有機溶劑加入反應(yīng)容器，再加入催化劑對 甲苯磺酸，在35 40'C反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液用0 5 匸的堿性溶液中和，加水水析，使產(chǎn)物析出，然后過濾，濾餅水洗至 中性，重結(jié)晶，干燥得3,3-乙撐二硫-17，17-乙撐二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-lla-醇(化合物4)收率為90~97%。其中化合物3和二元醇的重 量比為1:3~5，所述有機溶劑可選原甲酸三乙酯和二氯甲烷中的一 種或兩者的混合溶劑(混合比例1:1為佳)，優(yōu)選原甲酸三乙酯，所 述二元醇為乙二醇或2,2-二甲基-l,3-丙二醇，優(yōu)選乙二醇。
3) Birch還原反應(yīng)消除3位縮硫酮，得化合物5:
Birch還原反應(yīng)中所用的反應(yīng)物為金屬鋰和液氨，其中化合物4和 鋰的重量比為1:0.1 0.2;化合物4和液氨的重量體積比為1 : 6 10。 將金屬鋰加入-4(TC -5(TC的液氨中，然后加入化合物4的溶液，反應(yīng) 溫度-40。C一5(TC,反應(yīng)時間1.5 2小時，然后加入無水乙醇，蒸出氨， 再加入堿溶液水析，然后過濾，濾餅用含2%醋酸的水洗至中性，重 結(jié)晶，干燥得17,17-乙撐二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-lla-醇(化合物5)。 收率為90 96%。其中化合物4溶液中所用的溶劑可選用四氫吹喃和乙醚中的一種或四氫吹喃與乙醚的混合溶劑(混合比例1:1為佳)， 優(yōu)選四氫呋喃。
4) 氧化llcc-羥基，得化合物6:
用Jone，s試劑氧化lla-羥基，Jone，s試劑是由三氧化鉻、硫酸與 水配成的水溶液，將26.72g三氧化鉻溶于23ml濃硫酸中，然后以水稀 釋至100ml即得。
將化合物5溶解于丙酮中，低溫條件下用Jone's試劑氧化，其中化 合物5和Jone，s試劑的重量體積比為1 : 1.3 2.0，反應(yīng)溫度-10 -20。C ， 反應(yīng)時間1.5 2小時，加入異丙醇終止反應(yīng)，之后用飽和Na2C03水溶 液中和。將料液過濾，用丙酮淋洗濾渣，抽干。將濾液緩緩沖入冰水 中，水析完畢，過濾，收集析出固體，水洗至中性，重結(jié)晶，干燥得 17,17-乙撐二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11-酮(化合物6)。收率為 75 80%。其中所述溶劑為丙酮或二氯甲烷，優(yōu)選丙酮。
5) ll位羰基Wittig反應(yīng)，得化合物7:
將Wittig試劑與反應(yīng)介質(zhì)中的化合物6反應(yīng)，升溫至63 66'C，保 持反應(yīng)30 50小時，得到化合物7。
6) 17縮酮的脫保護，得化合物8:
以鹽酸水解脫去化合物7的17位羰基的乙二醇保護基團，隨后去 除反應(yīng)生成的雜質(zhì)，以有機溶劑提取產(chǎn)物，脫水、脫色，結(jié)晶，過 濾，干燥，得ll-亞甲基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物8)。
上述步驟5)得到的化合物7無須分離，可直接在反應(yīng)容器中進行 步驟6)，具體的說向反應(yīng)容器內(nèi)加入溶劑，通氮氣置換反應(yīng)容器 中的空氣，加入強堿和溴化甲基三苯基磷，加完升溫至63 66。C，保 持反應(yīng)約l小時。其中化合物6和Wittig試劑的重量比為1 :6~8， 所用Wittig試劑為亞甲基三苯基磷，由強堿和溴化甲基三苯基磷反應(yīng) 制得，所用強堿有叔丁醇鉀、氫化鈉、丁基鋰或氨鈉，優(yōu)選叔丁 醇鉀；反應(yīng)是四氫呋喃、乙醚、二甲亞砜，優(yōu)選四氫呋喃。然后降溫至室溫，投入化合物6，升溫至63 66。C,反應(yīng)30~50 小時；降溫至室溫，加入飽和氯化銨溶液，攪拌，再向反應(yīng)容器內(nèi) 加入濃鹽酸，調(diào)整pH4 2，調(diào)溫至20-25。C,充分攪拌(約10-14h); 用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值為中性。
將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，靜置，分出有機層，水層用四氫呋喃 提取，合并有機層，減壓濃縮近干。加水攪拌成混懸液，將料液轉(zhuǎn) 移至分液漏斗中，用石油醚提取，石油醚提取液用無水硫酸鎂干燥， 抽濾，脫色，最后用甲醇重結(jié)晶，得11-亞甲基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物8)。
由化合物6制備化合物8的收率為60 65%。
7) 17位羰基的乙炔化，得化合物l:
將氫氧化鉀懸浮于四氫呋喃中，氮氣保護，通入乙炔氣，加入丙 酮，然后調(diào)溫至30 4(TC，保持通入乙炔1 3小時，加入化合物8的溶 液，然后調(diào)溫至0 5'C進行反應(yīng)，然后加水分液，有機相脫水、脫色， 濃縮、冷卻、抽濾、收集析出固體，干燥，得到去氧孕烯(化合物l)， 其中化合物8和氫氧化鉀的重量比為1 :2.5 3.5，乙炔為理論量的2 6 倍，化合物8的溶液所用的溶劑為四氫吹喃或二甲基亞砜，或乙醚與 四氫呋喃的混合物，優(yōu)選四氫呋喃。
具體的說，向反應(yīng)器中加入粉末狀氫氧化鉀和四氫呋喃，攪拌， 氮氣保護后，通乙炔氣，加丙酮，調(diào)溫至30 40。C，保持通入乙炔2 3小時，然后加入化合物8的溶液，調(diào)溫至0 5'C保溫反應(yīng)2小時。到時 向反應(yīng)瓶中加入水，攪拌后將料液轉(zhuǎn)移至液漏斗中，靜置，分出有機 相，水層用正己烷提取，提取液合并于有機相，有機相用鹽酸調(diào)pH 值中性，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，加入無水硫酸鎂脫水，過濾，濾 液中加入活性炭，于35 4(TC攪拌脫色，過濾，濾液濃縮近干，殘留 物用正己烷加熱溶解，降溫至0 5。C (重結(jié)晶)，抽濾，干燥，得去氧 孕烯粗品。將去氧孕烯粗品投入反應(yīng)瓶中，加入正己烷，丙酮，活性炭，調(diào)
溫至25 35t:攪拌約l小時，過濾，濾液冷卻至0 5'C，過濾，干燥，
得去氧孕烯。
由化合物8制得去氧孕烯產(chǎn)品的收率為70~80%。其中炔化反應(yīng) 所述溶劑為優(yōu)選四氫呋喃。
為簡便起見，本發(fā)明中固體和液體的反應(yīng)經(jīng)常以重量體積比來表 示反應(yīng)比例，如無特別指明，該重量體積比是指固體的重量和液體的 體積的比例，即l : l是指lg固體與lml液體。
本發(fā)明以lla-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮為起始物經(jīng)7步 反應(yīng)制取去氧孕烯。相對于國內(nèi)外其他制備路線有以下優(yōu)點
1. 本發(fā)明采用先由乙二硫醇保護lloc-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯 -3,17-二酮(化合物2)的3位酮基，再使化合物3與乙二醇反應(yīng)進行17 位酮基縮酮保護(反應(yīng)的步驟1和2),其收率分別可達100%和95%, 顯然上述反應(yīng)具有很高的選擇性，克服了 18-甲基-雌甾-4-烯-3,ll,17-三酮(化合物17)與乙二醇反應(yīng)同時保護3,17雙酮基時產(chǎn)物難于純化， 需柱層分離等繁雜操作的缺點，工藝簡單，易于實現(xiàn)，制備的化合物 純度高，有利于對中間體3， 4進行有效的質(zhì)量控制，對于提高去氧孕 烯的質(zhì)量和收率具有積極意義。
2. 本發(fā)明由于釆用先行由乙二硫醇保護11 a -羥基-lS-甲基-雌甾 _4-烯-3，17-二酮(化合物2)的3位酮基，再由化合物3與乙二醇反應(yīng)保 護17位酮基后先行去除3位酮基，比起國外文獻報道的路線減少了乙 二醇保護3位酮基的過程，因此，本發(fā)明的反應(yīng)路線短，以起始物(化 合物2)計反應(yīng)收率可達38.7%。能以較高的收率及高選擇性得到純度 較高的產(chǎn)物，操作簡單，安全，純化方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下實例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。如無特 別指明，實例中提及的重量體積比是指固體的重量和液體的體積的比例(1 : l為lg固體對lml液體)。
以11a-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮為起始物(以18-甲基-雌甾_4_烯_3，17-二酮為地物，用黑根霉(來自中國科學院微生物所)轉(zhuǎn)化 而得。收率39%，熔點189~192°C，[a]= -10。)依次進行下述步驟，制 備去氧孕烯。
(一)3，3-乙撐二硫-lla-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物3) 將冰醋酸(75ml)加入反應(yīng)容器中，開攪拌，投入化合物2(15g, 49.60mmol)和乙二硫醇(5.0ml，59.66mmo1)，調(diào)溫至25°C,滴加4.5ml 三氟化硼乙醚，滴加時間約15分鐘，之后在25。C保持反應(yīng)2.5小時。 然后將反應(yīng)液緩慢沖入約-5°C的由60gNaOH溶于450ml水制成的水 溶液中，水析完畢攪拌約20分鐘，靜置約l小時，抽濾，濾餅水洗 至中性，抽干，甲醇重結(jié)晶得白色固體化合物3(18.3g, 48.34 mmol), 收率97.44%,熔點223 225°C。
(二 ) 3,3-乙撐二硫-17,17-乙撐二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-lla-醇 (化合物4)
向反應(yīng)容器內(nèi)加入乙二醇(72ml， 1.30mol)和原甲酸三乙酯 (72ml)，開攪拌，投入化合物3 ( 18g， 47.54mmo1)，攪拌5分鐘， 調(diào)溫至35 40°C,投入1.8g對甲苯磺酸。保持反應(yīng)2小時，再加入 18ml原甲酸三乙酯，加完繼續(xù)反應(yīng)4小時。到時降溫至25。C以下， 在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液緩緩沖入0 5t:的碳酸氫鈉水溶液(120g的碳 酸氫鈉溶于2.4L水中)中，攪拌1小時，靜置10 12小時，抽濾， 濾餅水洗至中性。乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色固體化合物4( 19.2g,45.43 mmol),收率95.55%。熔點93 96°C。
(三)17，17-乙撐二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-lloi-醇(化合物5)
向反應(yīng)容器加入液氨(140ml)，調(diào)溫至-45。C -5(TC,在10分鐘 之內(nèi)分次將金屬鋰(1.2g， 172.90mmo1)加入反應(yīng)容器內(nèi)，加完攪拌 40分鐘，滴加化合物4 ( 10g,23.66mmo1)溶于四氫吹喃(40ml)制成的溶液，滴加時間控制在約30分鐘，滴加完畢于-4(TC -5(TC保持 反應(yīng)2小時，然后將無水乙醇(20ml)緩慢滴入反應(yīng)容器中，滴加時 間30 40分鐘，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，將反應(yīng)容器置于40~45°C 的水浴中，趕氨35分鐘，再真空趕氨2小時使物料呈粘稠狀，加入 10%的氫氧化鈉水溶液(30ml),攪拌20分鐘。攪拌下將料液緩緩沖 入冰水(300ml)中，攪拌30分鐘。靜置4小時，抽濾，濾餅用含 2%醋酸的水洗至中性。乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得白色固體化合物5 (7.4g，22.26 mmol)收率94.03%，熔點79 82°C。
(四) 17，17-乙撐二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11-酮(化合物6) 向反應(yīng)容器內(nèi)加入丙酮(300ml)，將化合物5 ( 10g，30.08mmo1)
分次投入反應(yīng)容器中，攪拌使物料溶解，調(diào)溫至-10 -15。C，在20分 鐘內(nèi)將Jone's試劑(14ml)滴入反應(yīng)容器中，再于-10。C -2(TC下保 持反應(yīng)約1.5小時，到時向反應(yīng)容器內(nèi)加入異丙醇(10ml)，撹拌15 分鐘，加入飽和Na2C03水溶液(80ml )，攪拌20分鐘，將料液通過 漏斗過濾，抽濾近干，每次用丙酮(10ml)淋洗濾渣兩次，抽干。將 濾液緩緩沖入冰水(500ml)中，攪拌30分鐘，靜置4小時，抽濾， 濾餅水洗至中性。乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得白色結(jié)晶化合物6 (7.8g，23.60mmo1),收率78.47%，熔點97 99。C。
(五) 11-次甲基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物8) 向反應(yīng)容器內(nèi)加入四氫P夫喃(280ml)，通氮氣15分鐘，加入叔
丁醇鉀(21g， 187.17mmo1),攪拌30分鐘，加入溴化甲基三苯基磷 (63g， 176.37mmo1)，加完升溫至66。C，保持反應(yīng)l小時。到時降 溫至25 30。C，加入化合物6(8g， 21.18mmo1)，升溫至66。C,保持 反應(yīng)40小時，反應(yīng)到時降溫至25~30°C,加入飽和氯化銨溶液 (120ml),加畢攪拌10分鐘，向反應(yīng)容器內(nèi)加入濃鹽酸(7.7ml), 攪拌10分鐘，測pH4.5,調(diào)溫至22。C，保持攪拌12小時。用飽和 碳酸鈉溶液調(diào)PH值為中性。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜置20分鐘，分出有機相，水相每次用四氫呋喃(35ml)提取二次，合并有 機層相，減壓濃縮近干。向殘留物加入水(50ml),攪拌10分鐘，將 料液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用石油醚(6x35 ml)萃取，合并石油醚提取 液，用無水硫酸鎂(lOOg)干燥脫水4小時，過濾除去無機鹽，向濾 液內(nèi)加入活性炭(2g)，攪拌45分鐘，過濾，除去脫色炭，于30 35。C 條件下減壓濃縮至干，殘留物用工業(yè)甲醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶化合物8 (3.9g,13.71mmo1),收率64.73%,熔點97 100°C。 (六)去氧孕烯(化合物1)
向2000ml的反應(yīng)容器內(nèi)加入粉末狀氫氧化鉀(90g，1.61mo1),四 氫吹喃(600ml)，攪拌，通入氮氣10分鐘，改通乙炔氣保持10分鐘， 加入無水丙酮(30ml)，調(diào)溫至30 40。C，保持通入乙炔2小時，將化 合物8 (30g，105.47mmo1)的四氫吹喃(160ml)溶液滴加到上述反應(yīng) 液中，滴加時間10分鐘，滴加完畢調(diào)溫至0。C保溫反應(yīng)2小時。到時向 反應(yīng)容器內(nèi)加入水(120ml)，攪拌10分鐘，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗 中，靜置20分鐘，分液，水相用正己烷(2x80ml)萃取。合并有機 相用鹽酸調(diào)pH值中性，隨后，每次用飽和氯化鈉水溶液(30 ml)洗 滌至中性，用無水硫酸鎂(30g)干燥脫水，過濾，除去無機鹽，向 濾液中加活性炭(10g),于4(TC攪拌40分鐘，過濾除去脫色炭，濾液 減壓濃縮至干，用正己烷重結(jié)晶得白色結(jié)晶狀去氧孕烯。(25.2g, 81.17mmo1)，收率為76.95%，熔點108.5~110°C。
根據(jù)上述工藝，以lloc-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮(化合 物2)為起始物，可獲得高純度的去氧孕烯晶體，收率可達到34.2%。
權(quán)利要求
1、一種去氧孕烯的制備方法，以11α-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮為起始物，依次包括以下步驟1)3位羰基二硫代縮酮保護，得化合物3；2)二元醇縮酮保護17位羰基，得化合物4；3)Birch還原反應(yīng)消除3位縮硫酮，得化合物5；4)氧化11α-羥基，得化合物6；5)11位羰基的Wittig反應(yīng)，得化合物7；6)17縮酮水解脫保護，得化合物8；7)17位羰基的乙炔化，得化合物1。
2、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟l)、 2)、 3)、 4)之后，還分別包括將反應(yīng)所得的化合物3、化合物4、化合物5 和化合物6分別用堿性溶液水析、水洗，然后重結(jié)晶。
3、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟6)、 7) 之后，還分別包括將反應(yīng)產(chǎn)物加水分離有機相、萃取提純，然后將有 機相脫水、脫色，濃縮、重結(jié)晶和干燥。
4、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟l)如下 進行以三氟化硼乙醚為催化劑，將化合物2和乙二硫醇在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度20 30。C,反應(yīng)時間2 2.5小時，其中化合物2與三氟化 硼乙醚的重量體積比為l:0.25 0.4;化合物2和乙二硫醇的重量比 為1:0.3~0.4，所述溶劑為冰醋酸、甲醇或四氫呋喃。
5、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)如下 進行以對甲苯磺酸為催化劑，將化合物3和二元醇在溶劑中反應(yīng)， 反應(yīng)溫度35 4(TC，反應(yīng)時間4 8小時，其中，化合物3和二元醇的重 量比為1:3~5，所述溶劑為原甲酸三乙酯、二氯甲烷的一種或兩種 的混合物。
6、 如權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于所述步驟2) 所述二元醇為乙二醇或2,2-二甲基-1，3-丙二醇。
7、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟3)如下進 行將金屬鋰加入-40'C -5(TC的液氨中，然后加入化合物4的溶液， 反應(yīng)溫度-4(TC -50。C,反應(yīng)時間1.5~2小時，最后加入無水乙醇，反 應(yīng)完畢蒸出氨，其中，化合物4和金屬鋰的重量比為1 : 0.1~0.2， 化合物4和液氨的重量體積比為1 : 6 10，化合物4溶液中所用的 溶劑是四氫^^喃、乙醚的一種或兩種的混合溶劑。
8、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟4)如 下進行用Jone，s試劑氧化丙酮環(huán)境中的化合物5,反應(yīng)溫度-10~-20 °C,反應(yīng)時間1.5-2小時，最后由異丙醇終止反應(yīng)，其中化合物5 和Jone，s試劑的重量體積比為1 : 1.3~2.0。
9、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟5)如 下進行將Wittig試劑與反應(yīng)介質(zhì)中的化合物6混合，升溫至63~ 66°C，反應(yīng)30~50小時，其中，化合物6和Wittig試劑的重量比 為l:6 8;所述wittig試劑為亞甲基三苯基磷；所述反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃、乙醚或二甲基亞砜。
10、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟6)如下進行向步驟5)的反應(yīng)產(chǎn)物中加入濃鹽酸，調(diào)整pH=l~2，調(diào)溫 至20-25°C,攪拌10-14h。
11、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟7)如 下進行將氫氧化鉀混懸于四氫呋喃中，氮氣保護，通入乙炔氣，加 入丙酮，然后調(diào)溫至30~40°C，保持通入乙炔1~3小時，加入化合 物8的溶液，然后調(diào)溫至0 5'C保溫反應(yīng)，其中化合物8和氫氧化鉀 的重量比為1 : 2.5 3.5，乙炔通入量為理論量的2~6倍，化合物8 的溶液所用的溶劑為四氫呋喃或二甲基亞砜，或乙醚與四氫吹喃的混 合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種去氧孕烯的制備方法。本發(fā)明工藝以11α-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮為起始物，經(jīng)以下7步反應(yīng)得到去氧孕烯1)3位羰基二硫代縮酮保護，得化合物3；2)二元醇縮酮保護17位羰基，得化合物4；3)Birch還原反應(yīng)消除3位縮硫酮，得化合物5；4)氧化11α-羥基，得化合物6；5)11位羰基的Wittig反應(yīng)，得化合物7；6)17縮酮水解脫保護，得化合物8；7)17位羰基的乙炔化，得目標化合物。本發(fā)明的反應(yīng)路線短，能以高收率及高選擇性得到純度較高的產(chǎn)物，操作簡單，安全，純化方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J1/00GK101445542SQ20081024659
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者王永齋, 高建永 申請人:北京市科益豐生物技術(shù)發(fā)展有限公司